研发镰状红细胞贫血症疗法Voxelo
年6月14日，GlobalBloodTherapeutics（GBT）公布其镰状红细胞贫血症（SCD）疗法VoxelotorIII期临床HOPE的最新数据，与安慰剂相比，mgVoxelotor组51.1%的患者血红蛋白含量提高1g/dL，达到主要终点；然而，两种剂量的Voxelotor均错失一个次要终点，即统计学意义上血管阻塞危机（VOC）发生率的改善。本文介绍了Voxelotor及其III期临床HOPE，同时简述SCD部分临床进展。
镰状红细胞贫血症（sicklecelldisease，SCD）是由血红蛋白β链中的基因突变引起的终身遗传性血液疾病，会形成异常的镰状血红蛋白（HbS）。僵硬的HbS不仅会导致溶血性贫血，最终造成多器官损伤和早期死亡，还会堵塞毛细血管和小血管，SCD患者从孩童期便会受到不可预知和反复发作的严重疼痛或危机，常导致心理和身体残疾。
Voxelotor（GBT）是GBT开发的口服、每日一次的SCD新药，通过增加血红蛋白对氧的亲和力发挥效用。GBT认为，Voxelotor防止红细胞发生镰状改变，可恢复正常血红蛋白功能，可改善SCD患者疾病进程。
鉴于SCD患者对新疗法的迫切需要，FDA已授予Voxelotor突破性疗法、快速通道、孤儿药和罕见儿科疾病疗法认定，EMA将Voxelotor列入优先药品（PRIME）计划，EC也将Voxelotor指定为治疗SCD的孤儿药。
年6月14日，GBT公布Voxelotor一项重要III期临床试验HOPE的最新数据，可谓喜忧参半，达到主要终点，却错失次要终点，股价轻微下滑5%。对于这样的数据，GBT一方面按原定计划于H2向FDA递交Voxelotor的上市申请，另一方面将在后续72周随访研究中观察Voxelotor组和安慰剂组的VOC数据，为Voxelotor上市提供有力支持。
III期临床HOPE是一项1:1:1随机研究，名大于12岁的SCD患者（Hb：5.9-10.8g/dL）随机接受mg（N=90）、mg（N=92）Voxelotor或安慰剂（N=92）治疗。
主要终点为：治疗24周后Hb含量提高1g/dL的患者比例和安全性数据；次要终点为：治疗24周后患者Hb和溶血相对于基线的改善，以及72周时血管阻塞危机（VOC）发生率数据。
ITT（intention-to-treat）数据分析显示，治疗24周后，mg、mgVoxelotor组Hb水平提高超过1g/dL的患者比例分别为51.1%（p0.）和32.6%（p0.），显著高于安慰剂组的6.5%，mgVoxelotor达到主要终点。
治疗24周后，mgVoxelotor组患者Hb水平从基线8.6g/dL提高到9.8g/dL，并且展现出显著和持久的Hb水平改善，达到了部分次要终点。而其另一个次要终点，即血管阻塞危机（VOC）发生率，第24周时，mg、mgVoxelotor组的VOC分别为2.77和2.76，仅比安慰剂组（3.19）降低一些，没有达到统计学意义的显著改善，错失这一次要终点，也是因此GBT的股价当天便下滑5%。
VOC是镰状红细胞贫血症治疗效果的一个重要指标，这样的数据可能会影响Voxelotor的正常上市。GBT的回答是，他们将对HOPE试验进行后续的跟踪研究，获取72周的VOC数据，在此期间也将准备递交Voxelotor的上市申请，且有信心使其成功上市。
HOPE临床数据是Voxelotor上市的基础，但能否成为首款获批的SCD创新疗法还有一些变数，不仅是次要终点的变数，毕竟Novartis早先就透露要在H1向FDA递交其SCD单抗疗法Crizanlizumab的上市申请。
Crizanlizumab是一种人源化抗p选择素单抗，p选择素是一种血管内皮细胞和血小板上的粘连分子，是造成VOC的主要驱动因素，而Crizanlizumab可与p选择素结合，进而阻碍血管内细胞间的聚集，预防VOC。基于II期临床SUSTAIN的优异数据，与安慰剂相比，可以显著降低VOC发生比率（1.63vs2.98，p=0.01），年1月FDA授予其突破性疗法认定。
此外，在SCD的研发管线中还有另外3款产品值得注意，两款基因疗法：Zynteglo/Lentiglobin和CTX，以及一款泛选择素抑制剂Rivipansel，都已处于后期临床试验阶段。
参考来源：
1.EHA-GlobalBloodfacessicklecellquestions；
2.ResultsFromtheRandomized,Placebo-Controlled,Phase3HemoglobinOxygenAffinityModulationtoInhibitHbSPolymerization(HOPE)TrialofVoxelotorinAdultsandAdolescentsWithSickleCellDisease。
作者简介知行，用简单的语言讲述不简单的未来，一个不断前行的医药人。
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来源：CPhI制药在线
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