骨髓衰竭论坛王福俤教授铁死亡的临床作
关爱白癜风健康惠民活动 https://m-mip.39.net/fk/mipso_5782213.html年1月29日至30日，由中国医学科学院北京协和医学院主办、中国医院（中国医学科学院血液学研究所）承办的首届中国血液学科发展大会在天津成功召开，向全国人民呈现了一场盛大的中国顶级血液学高质量学术大会。本次大会特别设立了骨髓衰竭论坛，为此，CCMTV临床频道第一时间专访了浙江大学营养与食品安全研究所所长王福俤教授。
铁死亡的概念与发生机制
美国哥伦比亚大学研究人员在年发现小分子化合物Erastin杀死RAS突变的肿瘤细胞呈现一种独特的程序性细胞死亡方式。经过深入研究，证实铁离子螯合剂可有效抑制该类型细胞死亡，而凋亡、坏死、自噬抑制剂没有效果，表明铁离子在这种新型细胞死亡过程中发挥了重要的作用，并由此在将这种铁依赖的死亡方式命名为铁死亡（Ferroptosis）。铁死亡在形态学、遗传学、代谢学和分子生物学等方面与凋亡、焦亡或坏死等已知的细胞死亡方式均有明显的不同，其主要特征表现为细胞死亡过程中伴随着铁离子依赖性的致死性的脂质过氧化物积累。目前人们对铁死亡的认识还在不断地发展和拓宽中，其机制也逐渐地清晰起来。越来越多的证据表明，铁死亡是由于掺入细胞膜的多不饱和脂肪酸发生氧化而引起的，其易感性与许多生物过程紧密相关，包括铁、氨基酸和多不饱和脂肪酸的代谢途径，以及GSH、磷脂、NADPH和CoQ10的合成途径等（图1），因此铁死亡属于代谢性细胞死亡。血液循环中的三价铁离子与转铁蛋白结合并运输，通过细胞膜上的转铁蛋白受体1及SLC39A14进入细胞内，在被还原为二价铁离子后被转运并释放到细胞质铁池中，而过量的未被利用或未被排除出的铁离子则被储存于铁蛋白中，从而维持细胞内铁稳态。当转铁蛋白水平降低，或者铁蛋白的表达或功能异常时，机体细胞内铁离子的稳态也随之被打破。一般地，游离铁主要通过芬顿反应产生的活性氧引发铁死亡；相反，运用铁螯合剂等祛铁手段能够有效抑制铁死亡。而我们近期的两个研究都进一步证实细胞铁死亡是低转铁蛋白相关的肝纤维化和低铁蛋白相关的心脏损伤中的关键机制。我们在年8月发表于国际权威期刊Blood上的文章“HepaticTransferrinPlaysaRoleinSystemicIronHomeostasisandLiverFerroptosis”，首次揭示并阐明转铁蛋白通过调控铁死亡抑制肝脏纤维化发生的生理效应及分子机制；并首次利用动物模型通过大量坚实科学数据展示肝脏的金属离子转运蛋白SLC39A14通过吸收非转铁蛋白结合铁（Non-TransferrinBoundIron,NTBI）而诱发肝实质细胞铁死亡，进而导致肝脏纤维化的发生，有望成为肝脏纤维化防治的新靶点。此外，我们在权威期刊CirculationResearch（）上发表的“LossofCardiacFerritinHFacilitatesCardiomyopathyviaSlc7a11-MediatedFerroptosis”，系统阐明了铁过载状态下铁蛋白（Ferritin）抑制心脏铁死亡的生理效应并首次揭示了铁死亡关键调控蛋白Slc7a11在心脏疾病中的重要作用和转化潜力。两个研究进一步丰富了铁代谢在铁死亡调控网络中的关键作用，并为相关系统性疾病的防治提供新的策略和思路。脂质过氧化物被普遍认为是铁死亡的最终执行者，脂质过氧化物尤其是磷脂过氧化物的积累，被认为是铁死亡的标志性事件。相对于饱和脂肪酸、单不饱和脂肪酸，多不饱和脂肪酸更容易发生氧化，游离的多不饱和脂肪酸被酯化为膜磷脂，进一步氧化后引起铁死亡，而磷脂酰乙醇胺被认为是该过程的首选氧化底物。在脂质过氧化过程中，NADPH氧化酶、脂氧合酶（LOX）、酰基辅酶A长链家族成员4（ACSL4）和溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶3(LPCAT3)等发挥着重要作用。Ferrostatin-1、Liproxstatin-1、维生素E等抗氧化物能通过清除脂质过氧化物从而抑制铁死亡。谷胱甘肽过氧化物酶(GPX)4是一种硒蛋白，其活性位点为硒代半胱氨酸，能够催化脂质过氧化物的还原反应，抑制铁死亡的发生，而RSL3和ML等化合物能与硒代半胱氨酸残基发生共价结合，抑制GPX4还原活性导致自由基蓄积，最终引发铁死亡。GSH作为GPX4的辅酶因子，其合成代谢限速步骤是胱氨酸的吸收。谷氨酸/胱氨酸反向转运体(systemXc-)由跨膜转运蛋白溶质载体家庭7成员11(SLC7A11)和跨膜调节蛋白溶质载体家族3成员2(SLC3A2)组成，在向细胞内转运胱氨酸的同时外排等量的谷氨酸，因此systemXc-是重要的铁死亡调控因子。Erastin和索拉非尼等化合物能抑制systemXc-导致细胞内GSH耗竭和过氧化物累积，诱发细胞铁死亡。我们团队在年首次报道了敲除Slc7a11能够促进小鼠在高铁膳食喂养下发生铁死亡介导的肝纤维化，成果以“Characterizationofferroptosisinmurinemodelsofhemochromatosis”发表在国际著名杂志Hepatology（）上。近两年，科学家发现还有一个与GPX4类似的氧化还原系统，即铁死亡抑制蛋白(FSP)1/CoQ10。FSP1在细胞膜上利用NADPH将CoQ10还原为CoQ10H2，减少膜的脂质过氧化，抑制铁死亡的发生。铁死亡的临床用途
由于缺少有效、可靠的铁死亡的生物标志物以及检测手段，目前临床上还不能很好地检测铁死亡的发生以及其指标和程度；此外，尽管已经发现了许多能激活或抑制铁死亡的化合物，但能用于临床的靶向干预铁死亡的药物寥寥无几。这两点在很大程度上限制了靶向铁死亡在临床中的应用。我们课题组最近新发现一种含金的口服抗风湿药金诺芬（Auranofin）可以诱导小鼠肝脏发生铁死亡，是体内有效的铁死亡激活剂，具有很强的临床应用前景。该成果以“Auranofinmitigatessystemicironoverloadandinducesferroptosisviadistinctmechanisms”发表在著名期刊SignalTransductionandTargetedTherapy（）杂志。此外，有证据表明铁死亡与多种退行性疾病、癌症、中风、脑出血、外伤性脑损伤、局部缺血再灌注损伤和肝脏肾脏变性等病理性细胞死亡有关，同时铁死亡也具有潜在的肿瘤抑制作用。许多临床研究结果和病人样本中，都观察到了铁死亡样的特征，如铁稳态失衡、铁死亡关键调控蛋白的缺失、突变或过表达等。这都表明铁死亡在这些疾病的发生、发展中发挥着不可忽视的作用，并且可被用作开发多种药理学治疗手段的基础。目前，有越来越多临床和实验数据表明，靶向诱导肿瘤细胞铁死亡可以用于抗肿瘤。索拉非尼作为临床上用于治疗肝细胞癌的一线小分子靶向药物，近年来在体外实验中被发现能够通过抑制SLC7A11，有效引起肝癌细胞等多种细胞系发生铁死亡。这说明了铁死亡是索拉非尼在临床发挥抗肿瘤效应的机制之一。除了索拉非尼，化疗药物六甲蜜胺、柳氮磺胺吡啶也能诱导细胞铁死亡。有报道发现，在免疫治疗中，CD8+T细胞通过IFNγ能够促进肿瘤细胞发生铁死亡，提示了铁死亡在免疫系统以及免疫疗法中的重要作用。此外，在放射治疗中，铁死亡也扮演着抑制肿瘤的角色。因此，在肿瘤治疗中，铁死亡诱导剂可以单独或与化疗、放疗以及免疫治疗联用，发挥抑癌效果。尽管铁死亡与人类疾病之间的联系尚未得到非常好的联系和阐述，在动物疾病模型中验证铁死亡的干预手段能有助于我们更好地理解铁死亡参与到这些疾病中的作用。事实上，铁蓄积和脂质过氧化是许多神经退行性疾病的特征，包括阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化症、多发性硬化症和弗里德赖希共济失调，而在这些疾病的动物模型中运用铁螯合剂或者铁死亡抑制剂能够在一定程度上缓解、改善病情。在多种动物模型的组织损伤，如脑、心脏、肝脏和缺血/再灌注、肾脏相关病理变化等，铁死亡抑制剂已经被证明能够阻止这一进程。在心肌细胞损伤领域，我们团队在全球第一次展示出铁死亡是心脏疾病发生机制和重要靶点，因此，相应成果“Ferroptosisasanoveltargetforprotectionagainstcardiomyopathy发表在国际权威学术期刊《美国科学院院报》（PNAS）。很多疾病的临床研究和临床用药治疗都需要进一步与基础研究结合起来，进一步为铁死亡在临床应用中的价值指导正确方向。铁死亡的临床转化应用
铁死亡虽然是一个新概念，但有些抑制剂和激活剂一直在临床使用。实际上，铁死亡的抑制剂比如铁的螯合剂、维生素E，在临床上医生和大众百姓并不陌生；还有一些作用于肿瘤的抗癌药物，其机制研究主要是通过作用于Xc-转运体（包含SLC3A2和SLC7A11两个膜转运蛋白）等关键蛋白，促发铁死亡达到抑癌的效果。近年来，越来越多的研究发现铁死亡与多种疾病如退行性疾病、肿瘤、心脏肝脏肾脏功能损害等有着密切的关系。基于目前的基础研究，抑制铁死亡可用于预防或治疗退行性疾病，缓解心肝肾等组织脏器的损伤；而诱导铁死亡可用于杀死恶性肿瘤，延长患者的生存时间。但对铁死亡正性和负性调节在临床疾病中的治疗意义，仍有许多未知。同时，目前临床上铁死亡能够干预铁死亡的药物很少，而许多化合物因为成药性不足还未能由实验室走向临床。综上，对于铁死亡机制以及生物标志物的基础医学研究和靶向铁死亡药物的开发是目前临床应用转化的重点。只有在较好地明确了铁死亡的分子机制后，才能更好地推动靶向铁死亡的治疗向临床转化。在肿瘤治疗方面，推动靶向铁死亡的治疗策略和特异性诱导或抑制细胞铁死亡药物的开发显得尤为重要。对于肿瘤治疗，在临床上，医生首先需要确定用于靶向治疗的特定肿瘤或基因型背景。已有研究表明，具有某些致癌突变的肿瘤（例如KRAS突变肿瘤）依赖于SLC7A11介导的胱氨酸摄取，因此，此类肿瘤可能对SLC7A11抑制剂特别敏感。其次，再研究并确立与靶向铁死亡的各种激活剂和阿糖胞苷、顺铂、阿霉素、替莫唑胺等化疗药物的联合应用，开发合理的组合用药方案，以实施更有效的靶向治疗。遗憾的是，可供选择的能够激活铁死亡的药物并不多。同样，在退行性疾病和脏器损伤中，目前也面临着无药可用的困境。尽管目前许多化合物具有显著的铁死亡诱导作用，然而,这些化合物理化性质差,ADMET不理想，体内分布无特异性,容易造成毒副作用，抑或是体内清除快,靶区域分布不足,无法发挥很强的铁死亡诱导或诱导作用。随着科技的进步，纳米技术等靶向给药技术将为临床用药提供高效途径。纳米医学的长足进步解决了许多药物的递送问题，尤其是在肿瘤治疗中，纳米递药体系在肿瘤治疗方面具有特殊的优势,能够克服抗癌药物溶解度低、膜通透性差等不足，以实现靶向递送。另外，纳米科技能够赋予纳米载体一些特异性功能,如生成ROS和消耗GSH等,能够与药物协同发挥更加强大的铁死亡诱导作用。同时，利用纳米递药体系，能够实现特异器官甚至特异组织的分布，透过血脑屏障等功能，为靶向铁死亡的脏器损伤治疗策略提供更有效的手段。铁死亡临床应用的前景
铁死亡机制的探索为一些疾病的研究开辟了新的领域，其在疾病发生、发展及治疗中的临床意义逐渐被发掘出来。铁死亡中的代谢过程不是独立的，而是复杂代谢网络的一部分。虽然铁死亡的生理功能尚未明确，但已确定其在人类疾病中的作用。因此，更好地了解相关临床疾病的发生以及与铁死亡的关系无疑将促进对各种疾病的潜在治疗。目前，对铁死亡的研究仍处于初级阶段，继续探索铁死亡的发生机制及其在多种疾病中的作用、寻找有效且具有高度靶向性的治疗方法有着重要的理论意义和临床实用价值，这也是铁死亡未来的研究方向。
王福俤教授
浙江大学
营养学/预防医学博士，博士生导师
浙江大学求是特聘教授，浙江大学营养与食品安全研究所所长
曾任浙江大学和郑州大学公共卫生学院院长。
国家万人计划（-），国家杰出青年基金获得者（-），国家重点研发计划重点专项首席科学家（-），科技部中青年领军人才（-），国务院政府特殊津贴专家（-），国家百千万人才工程“有突出贡献中青年专家”()，中国科学院百人计划学者（-），科学中国人年度人物奖（），中国科学院朱李月华优秀教师奖（），中国产学研合作创新奖（），教育部高等教育自然科学奖二等奖（）。BiophysicsReports副主编（-）；中国生物物理学会生物微量元素分会会长（-）；中国细胞生物学学会细胞死亡研究分会副会长（-）；中国粮油学会粮油营养分会副会长（-）；铁死亡科学家联盟（全球）共同主席。创建3个