妊娠合并微血管病性溶血性贫血上

摘要

血栓性微血管病（TMAs）与微血管病性溶血性贫血和血小板减少相关，表现为微血管血栓形成和终末器官损伤。妊娠相关性TMAs，病因包括先兆子痫，溶血、肝酶升高、血小板减少，血栓性血小板减少性紫癜(TTP)或补体介导的溶血性尿毒综合征(CMHUS)。TTP和CMHUS较为罕见，由于缺乏临床特异性症状和体征，易被漏诊，被误诊为其它妊娠相关的TMAs，如高血压、蛋白尿、胎儿生长受限或子宫内胎儿死亡。妊娠相关TMAs的主要治疗方法是血浆置换。TTP的表现多出现于妊娠晚期，而CMHUS出现于产后，与妊娠相关的TMAs很少发生于妊娠中期之前，通常发生于妊娠晚期。适时终止妊娠是妊娠相关TMAs的主要治疗方式。最近，对ADAMTS13的研究发现，妊娠可能是迟发性先天性TTP和免疫介导的TTP的触发因素。补体抑制治疗是CMHUS的首选治疗方法，亦降低了终末期肾衰竭的风险。

微血管病性溶血性贫血（MAHA）是一种非免疫性血管内溶血，其特征是外周血中存在破碎红细胞。MAHA作为血栓性微血管病（TMAs）的临床表现的一部分，通常表现为微血管血栓形成和血小板减少，并最终导致单个或多个终末器官损害。

妊娠期TMAs的病因有多种，如表1所示，可分为仅发生于妊娠期的疾病（如子痫前期）和可发生于非妊娠期但妊娠可作为诱发因素的疾病。虽然临床特征有重叠，但具体的处理方法有显著差异。

本文就妊娠期血栓性血小板减少性紫癜(TTP)和补体介导的溶血性尿毒综合征(CMHUS)进行综述。妊娠是该两种罕见疾病的明确诱因。过去研究现实，妊娠期TTP和CMHUS的发病率约为1/。然而，由于近年来诊断能力提升，其实际发病率可能更高。妊娠期出现TMA与妊娠相关性TMAs的临床特征存在明显重叠，尤其是子痫前期/溶血、肝酶升高和血小板减少（HELLP)。然而，如果没有作出正确诊断和适当处理，可能会进展至严重的并发症。因此，提高对该类疾病的认识，并及时作出正确诊断是尤为重要的。

普通TTP

ADAMTS13是一种金属蛋白酶，是裂解vonWillebrand因子（VWF）所必须的。受伤的血管内皮会释放超大vWF多聚体，当ADAMTS13活性降低，会抑制vWF的裂解。在高剪切压力环境中，如某些器官的微血管内，会发生自发性血小板聚集（图1），微血管血栓形成，MAHA合并血小板减少（通常重度），随后发生多器官功能损伤，最受影响的是脑、心和肾脏。

在一般人群中，ADAMTS13缺乏最常见的原因是自身抗体的失活活缺失，即定义为获得性或免疫介导的TTP。获得性TTP诊断标准是在ADAMTS13的IgG抗体存在的前提下，ADAMTS13活性小于10%。若ADAMTS13活性小于10%，但未检测到相关抗体，提示先天性TTP。先天性TTP是一种遗传性疾病，与体细胞突变导致ADAMTS13功能严重缺陷有关，需通过ADAMTS13基因检测而确诊。

研究报道称，在英国人群中免疫性TTP的发病率约为6/，其中包括新发和复发型TTP。先天性TTP非常罕见，估计发病率低于百万分之一。尽管该疾病非常罕见，但仍需对其有足够的认识，并采取及时适当的措施，因为未经治疗的TTP其早期死亡率非常高。

目前TTP的主要治疗方法是血浆输注。对于确诊的先天性TTP，血浆输注足以维持ADAMTS13的生理水平。对于免疫性TTP，血浆置换联合免疫抑制（通常糖皮质激素联合CD20单抗治疗）可去除致病的自身抗体，并添加ADAMTS13因子。

CMHUS

CMHUS，亦称非典型溶血性尿毒综合征，极为罕见，发病率约为1～2人/万。而近年来，随着研究者们对该病认识的提高，及依库珠单抗在该疾病中的应用，其实际发病率可能更高。其临床表现与TTP有许多相似之处，也可表现为血小板减少、微血管病性溶血性贫血，但最常累及的器官是肾脏，且易进展至终末期肾病。通常在早期需肾脏替代治疗。而肾外器官累及，如心脏、神经系统较为少见。

目前研究显示，CMHUS的发病与易感基因携带者在条件刺激下，发生补体旁路途径的过度激活相关。40～60%患者发生补体替代途径调节蛋白的基因突变。补体调节因子包括H因子、I因子、CD46（膜辅助因子蛋白(MCP））和活化剂C3和因子B。过度活化的补体替代途径通过末端通路形成膜攻击复合体（MAC），导致微血管内皮细胞激活，宿主细胞损伤，血小板聚集，进而微小血管内血栓形成，加剧血小板减少，最终造成各器官损伤。存在抗H因子IgG抗体亦会导致补体替代途径失调，是发生CMHUS的另一种原因。

与TTP不同，CMHUS无特异性诊断标志物。在排除严重的ADAMTS13缺失和其它类型TMA（包括“典型的”和“感染相关的”由产志贺样毒素的生物体引起的HUS）基础上，可作出诊断。CMHUS可能出现补体激活生物标记物，如C3降低，但补体C3水平正常并不能排除该疾病。虽然通过基因筛查等手段可明确诊断，但通常在症状出现后才可检出，并且，若基因筛查阴性仍不能排除该诊断。

血浆置换无法真正改善CMHUS的病情及预后，尤其在肾功能恢复方面。近十年来，随着抗C5单克隆抗体依库珠单抗的应用，其治疗策略发生了重大变革。依库珠单抗可阻断末端补体通路的活化，早期给予足量的依库珠单抗，可以明显改善和逆转肾功能损害。但由于缺乏前瞻性试验，用药时程尚未达成共识，考虑到长期使用可能带来免疫抑制相关不良反应，如疾病复发，脑膜炎链球菌感染，故目前建议使用至获得稳定的完全缓解。

妊娠诱发的TTP

英格兰东南部的统计显示，5%的TTP（包括先天与后天）由妊娠诱发。vWF和因子VIII的水平在整个怀孕期间都呈上升趋势，尤其在妊娠中晚期，直到产后，可逐渐恢复到孕前水平。不仅VWF水平升高导致ADAMTS13活性相应降低，激素环境下也会抑制ADAMTS13活性，这些生理变化降低了分娩时大出血的风险。然而，对于先天性TTP患者，这可能会导致严重的ADAMTS13缺乏、加重临床表现（迟发性或复发性)。对先天性TTP患者，妊娠诱导的免疫系统重塑诱导发生抗体介导的TTP。

有关妊娠相关的TTP的文献有限，且大多为回顾性。来自英国TTP研究所的数据显示，这种症状最常见于妊娠晚期和产后，但可表现于整个孕期。先天性（非免疫性）TTP比例超过预期比例。回顾法国TMA登记数据，先天性妊娠期TTP占24%，而来自英国的数据，首次妊娠出现TTP的患者中，有66%为迟发性先天性TTP。

无论是先天性TTP还是免疫TTP，其症状似乎有很多的不同之处，但与非妊娠相关TTP症状相似。先天性TTP的起病可能更隐匿，例如最初表现为妊娠期间头痛加重，或妊娠中期或晚期，在明显的TTP表现出现之前，发生血小板减少。

未经治疗的先天性TTP和免疫TTP在妊娠中期出现胎儿宫内死亡的风险增加。微血管血栓形成、胎盘缺血、脑梗死是其潜在病因。法国TMA登记数据数据显示，未接受血浆输注治疗的先天性TTP患者的胎儿死亡率为66%。来自英国的研究队列中显示，38例妊娠患者中有16例患者在诊断为先天性TTP发生了胎儿宫内死亡。但再次妊娠时，通过常规的血浆治疗，胎儿存活率达到了%，说明了早期诊断和管理是尤为重要的。除此之外，研究显示，12例妊娠期免疫性TTP的胎儿活产率仅为58%。先天性TTP和免疫性TTP的母体存活率均为%。

在发生胎儿宫内死亡时，通常会忽略考虑先天性TTP的可能，其原因可能是因为当在寻找病因时，血液学异常参数通常已被纠正。妊娠期血小板减少是先天性TTP的表现之一，通常易被忽略，通过回顾性分医院的50例不明原因的血小板减少患者（75*/L），有4例TTP（3例为先天性）。所以对不明原因的胎儿宫内死亡或妊娠期血小板减少患者，应警惕先天性TTP的可能。

妊娠诱发的CMHUS

妊娠是CMHUS的诱因之一，法国TMA登记显示，妊娠患者占成年女性患者的21%。生理情况下，妊娠期体内补体被激活与保护胎儿有关，如滋养层细胞膜上存在CD46(MCP)。动物模型证明，抑制母胎交界面的补体激活可提高妊娠成功率。因此，妊娠可能会触发补体旁路途径过度激活，从而发生CMHUS，对胎儿产生不利影响。

相对于TTP，关于妊娠相关CMHUS的文献，包括包括回顾性病例报道，队列研究和个例报道非常局限。回顾2篇病例报道，CMHUS多于首次妊娠。然而，在法国研究结果中，第二次妊娠的发病风险最高，而且绝大多数患者首次为正常妊娠。发病最常出现于产后，占70%-80%，其余可发生于整个孕期。

妊娠相关CMHUS的基因突变率和临床特征与非妊娠相关的CMHUS相似，但妊娠相关CMHUS可导致非常高的孕产妇死亡率和胎儿的发病率和死亡率。俄罗斯最近的一项研究报道了35%的产妇死亡率和25%的胎儿死亡率，尽管其它研究的产妇死亡率相对较低。目前，一项最大的研究来自于欧洲，其纳入了包括3个中心的87例患者

，71%的患者在起病时需要血液透析，随后7年随访中，53%的患者出现终末期肾病（ESRD），19%的患者出现慢性肾病，28%的患者CMHUS复发。但需注意的是，大多数患者没有接受依库珠单抗治疗。相比之下，来自西班牙的研究显示，接受依库珠单抗治疗的10例患者在随访时均未出现ESRD（尽管30%的患者在急性期需要血液透析治疗）

与TTP患者相比，其胎儿预后似乎较好，但这可能是因为大多数患者于产后起病。维也纳的一个研究显示，7例妊娠相关CMHUS患者中，4例成功分娩。西班牙HUS注册中心统计，6例产前检查中有5例成功分娩，但只有3例为足月分娩。

诊断思路的建立

由于TTP或CMHUS的临床症状多种多样且不具有特异性，且临床罕见，临床医生通常缺乏经验，故单纯通过临床表现鉴别较为困难。临床工作中，可首先进行常规血液检测，对MAHA和血小板减少相关性疾病进行鉴别，以缩小鉴别范围。若患者为妊娠状态，可能误诊为更为常见的子痫前期和HELLP综合征（报道的发病率分别为3%～5%和0.1%～0.8%），进一步提高诊断难度。

子痫前期的最新诊断标准为妊娠20周后出现新发高血压（收缩压≥或舒张压≥90mmHg），并伴有蛋白尿和多器官功能障碍，包括肾、肝、神经系统、血液系统或子宫胎盘功能障碍的综合征，其中血液系统异常包括溶血、血小板减少和弥散性血管内凝血。

由于妊娠相关的TTP和CMHUS常出现高血压和蛋白尿，有学者认为其实际上是先兆子痫伴母体器官功能障碍。实际上，维也纳TMA研究中，7例妊娠相关HUS中有3例最初被诊断为先兆子痫或HELLP。

HELLP综合征以MAHA、肝功能障碍和血小板减少，伴有或不伴有蛋白尿或严重高血压为特征，尽管目前在诊断标准上仍缺乏共识。约1/3的患者起病于孕28周之前，也可发生于产后（通常产后48小时内）。肝功能异常通常不发生于TTP或CMHUS中，但出现肝功能异常时易误诊为HELLP综合征，尤其急性肾功能损伤是HELLP常见的并发症。

具备某些临床特征可能使诊断更倾向于TTP或CMHUS，而不考虑子痫前期或HELLP。发病时间可为诊断提供一定线索。如TTP是妊娠早期TMA最可能的诊断，产后发病会优先考虑CMHUS或TTP，而不是先兆子痫或HELLP。持续的重度血小板减少（小于50×/L），不论是否存在子痫前期的特征，可考虑TTP或CM溶血性尿毒综合征。值得注意的是，CMHUS的血小板减少程度变异度非常大。实际上，最大规模的妊娠相关CMHUS研究结果显示，15%的患者并没有出现血小板减少。CMHUS出现严重肾功能损害的风险比其他TMAs更高，肾功能异常对CMHUS相对具有特征性（尽管无严重肾功能损害并不能排除该诊断)。HELLP发生溶血通常是轻度的，因此严重贫血和LDH明显升高可能更可能提示为TTP或CMHUS。

先兆子痫和HELLP的唯一有效治疗手段是适时终止分娩，临床症状通常在48～72小时内得到改善。但若症状未好转或分娩后病情恶化（尤其是神经或心功能方面），应立即考虑TTP或CMHUS的诊断。

当诊断不能排除TTP或CMHUS时，均应进行包括全血细胞计数、网织红细胞计数、LDH、结合白蛋白和血涂片的溶血检查，有条件可进行ADAMTS13活性检测，以鉴别TTP。建议进行凝血功能检测，因为TTP和HUS通常无凝血功能障碍。对于病情凶险的妊娠患者，在确定ADAMTS13缺乏前就应启动血浆置换。若病情稳定，可等待ADAMTS13分析结果。此外，在妊娠早期，尤其是既往流产和血小板减少病史，外周血涂片、LDH和ADAMTS13分析有助于排除先天性TTP。

ADAMTS13活性小于10%可诊断为TTP。如果ADAMTS13不是严重缺乏，在诊断CMHUS之前，需要排除TMA的其他病因（如表1所示）。

在某些情况下，区分CMHUS和重度子痫前期仍是较为困难的。理论上，肾活检具有一定的诊断价值的，但由于其发生出血或其他并发症的风险过高而很少进行。低C3可能提示CMHUS，但HELLP中也有C3水平降低的报道。并且，C3水平在CMHUS中通常是正常的。血浆或尿液中C3a、C5a和C5b-9等补体激活产物水平，在CMHUS、子痫前期和HELLP（以及正常妊娠）中均会升高。目前认为，这些参数仅限于研究，而不是常规的实验室诊断指标。是否开始使用依库珠单抗取决于病情的判断，包括考虑肾脏损害的程度和病情的演变，尤其是分娩后。

补体基因突变分析并不能成为CMHUS的诊断标准，且未检测到基因突变亦并不排除CMHUS的诊断。值得注意的是，在HELLP和子痫前期病例中也发现了补体调节蛋白的突变，但突变频率较低。

对于一些患者，即使回顾了所有的研究报道，仍无法给出准确的诊断，因此在这些情况下，复发风险的评估和对未来妊娠的管理是非常具有挑战性的。

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