成人医院获得性肺炎及呼吸机相关性肺炎的管

医院获得性肺炎及呼吸机相关性肺炎的管理：年美国传染病学会及美国胸科学会临床实践指南全文（6）

重症行者翻译组

译者：刘树元，杨梅，李倩，白静，蓝雨，姚雯，梁艳，黄剑林，郭丰，梁宇鹏，刘芙蓉，尚莉莉

审校：刘晔

抗菌素治疗的药代动力学/药效学优化

XIII．HAP/VAP患者抗生素的剂量应该由药代动力学/药效学（PK/PD）资料决定还是由生产厂家的处方信息决定？

推荐意见

1，我们建议应用PK/PD资料而非生产厂家的处方信息来决定HAP/VAP患者抗生素的剂量（弱推荐，极低质量证据）。

推荐的价值与偏好：这一建议更加看重通过优化治疗改善临床预后的价值，而把负担和成本放在较低的地位。

备注：优化PK/PD的剂量是指抗菌素血药浓度的应用、延长给药时间或持续静脉输注给药、以及基于体重调整某种药物的给药剂量。

证据概述

我们的系统综述包括了三项随机研究和4项观察性研究[-]，评估了优化PK/PD的剂量对临床预后的效果（如以治疗药物监测指导剂量或延长持续静脉输注）。一项纳入三项研究的meta分析（包括一项随机研究[]和两项观察性研究[，]）发现基于优化PK/PD的剂量可以降低死亡率（12%VS24%；RR,0.49;95%CI,0.34-0.72）和ICU住院时间（平均差，-2.48天，95%CI，-3.09到-1.87天）；一项纳入五项研究（2项随机研究[，]和3项观察研究[-]）的meta分析发现基于优化PK/PD的剂量可以改善临床治愈率（81%vs64%；RR，1.40；95%CI，1.16-1.69）。这些基于PK/PD优化的益处已经在HAP/VAP之外感染的治疗中证实了[]。

改善临床预后的PK/PD目标已有一些观察性研究的报道。一般来说，喹诺酮类和氨基糖苷类的PK/PD目标是相当稳定一致的，而在β-内酰胺类则差异很大。

指南专家组对于该措施对HAP/VAP患者的死亡率、ICU住院时间和临床治愈率的预计效果的把握很低，因为大多数纳入meta分析的研究是观察性的，并且会因其中一个观察性研究对结果影响过大而产生偏倚的风险[]。在关于死亡率和住院时间的meta分析中，这个研究提供了总共例入选病人中的例（86%），在临床治愈率的meta分析中，这个研究提供了总共例入选病人中的例（70%）。除此之外，关于特定的抗生素类别或优化PK/PD的特定的方案的证据都是间接的，因为一些抗生素类别和剂量策略（如延长或持续输注[-，，]和监测血浆浓度[，]）已经包括在这些meta分析中了。最后，关于临床治疗的meta分析也受限于不一致性。

推荐意见的理论说明

指南专家组仔细权衡了优化PK/PD的剂量方案潜在的获益（降低死亡率、减少ICU住院时间和增加临床治愈率）和潜在的缺点（负担和费用的增加、对清除率增加需要加大剂量的病人可能有更多的药物毒性）。另外，专家组考虑到临床治愈率增加可能导致抗生素疗程缩短、随之抗生素毒副反应减少和更少的抗生素耐药。基于这个原因，工作组认为HAP/VAP病人的抗生素方案应该用优化PK/PD的剂量而不是单纯遵循生产厂家的处方信息来决定剂量。专家组同意，这个方法对病人产生的潜在获益远超过所带来的不便利和费用问题，并且同意，即使在评估优化PK/PD的剂量的作用方面的把握较低，也并不足以说明另外任何一种替代方案的正确。

应用优化PK/PD的剂量而不是单纯遵从生产厂家处方信息的根据是可靠的。重症病人常见的病理生理变化可以剧烈地改变很多抗生素的分布状况，导致药代学的改变[]。ICU经常有较为不敏感的病菌，所以重症病人应用标准抗生素剂量获得理想PK/PD的可能性降低，这也可能解释了HAP/VAP不够理想的临床预后[，]。

给予优化PK/PD的剂量和给予传统剂量相比负担和花费更大。举例来说，给予HAP/VAP病人最精确的药物剂量需要监测抗生素的血浓度，并将结果放入给药剂量软件包进行计算[]。花费和负担包括教育、采血、药物分析和配备并更新软件。一些替代的方法（如常规延长β-内酰胺类抗生素输注时间或氨基糖苷类抗生素依体重确定剂量）和用抗生素血浓度监测的方法相比可能负担和花费更小，但和传统的方式比还是负担更重，因为临床医生需要经过训练和教育。

目前没有已发表的研究描述HAP/VAP病人中哌拉西林他唑巴坦或多粘菌素（多粘菌素E或多粘菌素B）的PK/PD，所以本推荐不包含这些药物。然而，这些药物最为理想的剂量，基于类似药物类型有限的证据和推断，列于表3（参见第十部分）。

近来，卫生研究和质量局（AHRQ）发表了HAP中关于应用PK/PD的报告，结论是证据不支持常规使用PK/PD[]。这和我们的指南推荐不符。我们提出，AHRQ报告和我们指南推荐不符的原因有以下几点：（1）我们用的是一个明确的研究问题，我们将研究内容整合在一个单一的PICO问题中而不是像AHRQ报告中是分开考虑的3个问题；（2）和AHRQ研究方法不同，我们用meta分析的方法分析的不同研究的共同的效果，这或许给了解释这些研究相关效应更大的可信度；（3）ATS/IDSA指南同样评估了非干预性研究，分析了与优化药物使用相关的病人的预后，而这些研究在AHRQ报告中未做评估。

吸入抗生素治疗的作用

XIV．革兰氏阴性杆菌所致的VAP患者是应用吸入与全身性抗生素联合治疗，还是仅全身应用抗生素？

推荐意见

1，由只对氨基糖甙类或多粘菌素类药物（多粘菌素E或多粘菌素B）敏感的革兰氏阴性杆菌感染引起的VAP的患者，我们建议同时应用吸入及全身性抗生素，而非单独使用全身性抗菌素（弱推荐，极低质量证据）。

推荐的价值与偏好：本建议更加看重达到临床治愈和生存的价值，而把负担及费用放在较低的地位。

备注：对于单独静脉使用抗生素无反应患者，将辅助吸入抗生素作为治疗的最后手段是合理的，无论病原微生物是否为多重耐药菌（MDR）。

证据概述

我们的系统综述包括9项革兰氏阴性菌的VAP吸入抗生素作为辅助治疗的研究。五项研究是随机研究，四项为观察性研究[，-]。在9项研究中分别共应用3种不同吸入性抗生素——妥布霉素、庆大霉素和多粘菌素E。大多数研究对于给予吸入性抗生素的设备和方法的描述很少。这些研究中主要的病原菌有MDR肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌。

我们的meta分析发现全身抗生素联合吸入抗生素的方案改善临床治愈率（如，缓解呼吸道感染的症状和体征）（RR，1.11；95%CI，1.13-1.47），但对死亡率（RR，0.84；95%CI，.63-1.12）或肾毒性（RR，1.11；95%CI，.78-1.57）无明确的影响。没有吸入性抗生素引起的其他毒性反应。仅对多粘菌素E的研究进行分析时，同样显示改善了临床治愈率（RR，1.28；95%CI，1.11-1.47）。

其它一些研究报道了另外一些结局的结果。有一项研究发现吸入性抗生素减少了需要额外使用静脉抗生素的频率[]。两项研究试图寻找、但没有发现应用辅助吸入性抗生素病人抗生素耐药性增加[，]。两项研究报道了吸入多粘菌素E减少机械通气使用时间[，]。吸入性抗生素对住ICU时间和住院时间的影响尚未评估过。

专家组对于辅助吸入性抗生素效果的把握很低，因为大部分用于评估的证据是观察性的数据，准确性受限（如，大部分的研究样本量都很小，最大的也就例病人）。

推荐意见的理论说明

在死亡率、副反应或抗生素耐药方面并没有证明有效的情况下，指南专家组权衡了革兰氏阴性菌所致VAP应用辅助性吸入性抗生素的益处（增加临床治愈率）和潜在的负面作用（负担和花费增加）的证据。专家组同意潜在的获益较不够便利及花费增高对病人来说更为重要。然而，专家组也承认，对于辅助性吸入性抗生素治疗的作用的把握是非常低的，也意识到有很多重要的问题尚不清楚（如理想剂量，理想的给药方法，最可能获益的人群）。由于这些原因，工作组选择推荐辅助性吸入性抗生素治疗用于最可能获益的病人：明确地说，是对引起这些患者VAP的细菌只对某些抗生素敏感，而证明这些抗生素单独静脉使用的效果的证据又极其有限（如氨基糖苷类和多粘菌素E）。然而，指南专家组同样认为不管是否MDR细菌感染，单独静脉应用抗生素效果不好的患者，辅助吸入性抗生素治疗是最后的一种治疗选择。

辅助吸入性抗生素治疗的原理部分基于一些观察认为脓性分泌物内抗生素产生抗菌效应需要抗生素浓度超过最低抑菌浓度（MIC）10-25倍；单独静脉用抗生素是无法达到这样的浓度的，因此，辅以吸入性抗生素治疗可能获益[]。众所周知，静脉用氨基糖苷类抗生素在肺的上皮细胞衬液和分泌物中抗生素浓度都是低的[-]。然而，这样的现象在其他抗生素使用时也有出现，而且这种现象和临床预后的相关性并不清楚。一些高剂量静脉使用多粘菌素E的研究显示血浆浓度可以接近不动杆菌和假单胞菌的MIC[，]，但肺和气道的浓度较低，所以达不到治疗剂量。持续使用低于治疗剂量的抗生素治疗可以引起耐药微生物的选择。

研究的需求

迫切需要关于吸入性抗生素治疗理想给药方法和给药剂量的信息。另外，需要临床研究来评估抗生素浓度以确定在黏性脓性分泌物情况下的作用。全身使用抗生素的疗程和抗生素耐药性对今后研究来讲是重要的研究终点。如果今后的研究能够显示辅助吸入性治疗减少全身抗生素疗程和减少耐药性，这对治疗的决策会有实质性的影响。

针对病原体的治疗

XV．治疗MRSA所致的HAP/VAP应使用哪些抗生素？

推荐意见

1，对于MRSA所致的HAP/VAP，我们推荐使用万古霉素或利奈唑胺，而非其他抗生素或抗生素的组合（强推荐，中等质量证据）。

备注：万古霉素和利奈唑胺间的选择可参考一些患者特异性的因素，如血细胞计数、同时应用5羟色胺再摄取抑制剂、肾功能和费用。

证据概述

我们的系统综述包括了7项关于MRSA引起HAP/VAP抗生素选择的随机研究[，-]。四项研究比较了利奈唑胺和万古霉素[-]。另3项研究特拉万星[]、奎奴普丁联合达福普汀[]或万古霉素联合利福平[]分别对单用万古霉素的比较。

利奈唑胺作为治疗MRSA肺炎万古霉素的替代方案是研究得最多的[-]。我们对于四项研究的meta分析显示，用意向治疗策略（RR，0.91；95%CI，0.71-1.16）或改良意向治疗策略（RR，0.82；95%CI，0.37-1.80）分析在死亡率方面都没有差异。我们发现用意向治疗策略分析在临床治愈率方面也没有差异；然而，用改良意向治疗策略分析使用利奈唑胺的病人临床治愈率有改善（RR，1.18；95%CI，1.00-1.40）。用改良意向治疗策略分析是有争议的，因为这个方法包括了随机化分组时排除的病人[]。利奈唑胺和万古霉素在肾毒性、血小板减少、严重副作用或因副作用需停止治疗这些方面都没用显示差异。

其他的研究均不能证实替代的抗生素或联用方案明确优于单独使用万古霉素。比较特拉万星和万古霉素的研究整合了两项较小的研究，是针对革兰氏阳性菌院内肺炎的病人的研究。两项研究共纳入病人例，临床治愈率、死亡率或副作用都没有差异，尽管其中一项研究显示特拉万星有增加全因死亡率的趋势（21.5%vs16.6%;平均差，4.9%；95%CI，-0.7%—10.6%）[]。这主要是在肌酐清除率30ml/min的病人中出现的。这促使FDA顾问专家组建议在病人肌酐清除率超过这个阈值时限制特拉万星的使用[]。在特拉万星组血肌酐的上升更普遍（16%vs10%）[]。

一项非盲法的研究进行了奎奴普丁联用达福普汀方案与万古霉素比较，纳入研究的是例革兰氏阳性菌院内肺炎的病人，研究发现两个治疗组的临床反应类似。51例MRSA肺炎的亚组分析也显示了相同的结果[。另有一项非盲法研究是比较万古霉素联用利福平和单用万古霉素的，有83例MRSA院内肺炎的病人入选[]，结果显示万古霉素联用利福平方案增加了14天临床治愈率、降低了60天死亡率，但没有降低28天死亡率。值得注意的是34.1%的用利福平治疗的病人出现了抗生素耐药[]。尽管这项研究没有报道明显的副作用，但有其他一些研究报道了利福平相关的肝毒性、急性肾衰竭和溶血性贫血。

两项随机临床研究评估了替考拉宁对比万古霉素或利奈唑胺在革兰氏阳性菌感染的作用[，]。然而，两项研究纳入的病例来自多个部位感染，有少量的肺炎病例和证实为MRSA肺炎的少量病例。因此，需要更多的证据来确定HAP/VAP病人中替考拉宁的临床作用。

综上所述，证据显示MRSA感染的HAP/VAP的治疗，各种抗生素之间没有重要差别，除了以下两个例外情况：1、万古霉素联合利福平可以改善短期临床治愈率，但伴有更多的利福平耐药和可能的其他副反应；2、特拉万星在肌酐清除率30ml/min时可能是有害的。我们对于这些预计的效果的准确性的把握因偏倚的风险而减小，包括缺少盲法研究、无效的随机化（如基线差异）、数据缺失、遵循意向治疗分析的失败和研究流程容许结局“由研究发起者”改写，“所有的修改都在揭盲前”[，]。同样把握度下降还来自入组病人的间接性，我们希望入组的病人是MRSA感染的HAP/VAP的病人，但大量的研究入组的病人是由不同革兰氏阳性菌所致的HAP/VAP或健康护理相关非HAP/VAP肺炎的病人。工作组认为证据总体可信度是中等，导致降级是因为严重的偏倚风险而不是间接性。

对于潜在的“MIC爬坡”现象的担忧是存在的。一些报告提出，在一些机构中万古霉素对检出的MRSA的MIC值有升高的趋势[，]。这不是普遍现象，不同国家的监测研究没有明确出现整体的上升；总体上，MRSA分离出中介的万古霉素MIC值的菌株还是不常见的[-]。此外，尽管有MRSA肺炎中分离到MIC对万古霉素中介的，在治疗上有理论上的担忧，但研究表明实际的临床疗效并不差[-]。与对可选抗生素中介的其他微生物的治疗相同，当即使使用了适当的抗生素剂量和疗程仍没有临床改善的时候，提示应当考虑改变抗生素的治疗方案。

推荐意见的理论说明

证据显示万古霉素和利奈唑胺大致是等效的，没有替代方案和药物明显优于万古霉素或利奈唑胺；并且，替代方案甚至是更为有害。因为这些研究，指南专家组非常有把握的认为在MRSA感染的HAP/VAP治疗时使用万古霉素或利奈唑胺获益-风险比高于其他替代方案。

虽然万古霉素和利奈唑胺的肾毒性差异用绝对风险差异评估方法未能明确，但与万古霉素相关的肾毒性的RR值较利奈唑胺高。半数的随机研究缺乏双盲，这会导致肾毒性的确认偏倚，利奈唑胺似乎本应存在优势。需要注意的是这些研究中肾毒性定义的差异，还需要注意的是发生严重副反应或需要停药的事件在两种药物之间没有差异。虽然如此，基于研究证据，万古霉素和利奈唑胺的选择需要考虑血细胞计数、同时使用5羟色胺再摄取抑制剂、肾功能和花费这些因素。专家组同意先前共识的推荐，也就是治疗肺炎病人万古霉素谷浓度要达到15-20mg/L[]，尽管专家组没有系统性的回顾相关证据。

XVI．治疗铜绿假单胞菌所致的HAP/VAP应使用何种抗生素？

推荐意见

1，对于铜绿假单胞菌所致的HAP/VAP患者，我们推荐在药敏试验的基础上给予明确的目标性抗感染治疗，而不是经验性治疗（强推荐，低质量证据）。

2，我们不建议单独使用氨基糖苷类药物治疗铜绿假单胞菌HAP/VAP（强推荐，极低质量证据）。

备注：在泛耐药菌流行比较严重的的机构，对于铜绿假单胞菌株常规药敏检测应包括多粘菌素类药物（多粘菌素E、多粘菌素B）。

证据概述

我们进行的系统综述没有确认有对比铜绿假单胞菌HAP/VAP患者抗生素治疗效果的RCT。因此，专家组把证据分为了两个部分：从对比各种致病菌引起的HAP/VAP抗生素治疗效果的随机试验中获得的证据，和对关于铜绿假单胞菌HAP/VAP患者的亚组分析获得的证据。

关于对比其他病原菌所致的HAP和VAP的抗感染治疗方案的研究，一个包括了41项RCT的系统综述表明没有哪种抗感染治疗方案在降低死亡率和治疗失败率方面优于其他[]，同时，33项随机试验没有发现哪种抗感染治疗方案在各种临床指标改善上表现更好[-，，-]。由于这些证据源于有偏倚风险局限性的随机试验（即，很多实验没有采取盲法）并且是间接的（即，问题是由铜绿假单胞菌导致的HAP/VAP的患者，而这些临床研究是在由任何病原菌所致的HAP/VAP患者中进行的），专家组对这些证据用在解决我们的临床问题上的预计效果的把握较低。

由铜绿假单胞菌导致的HAP/VAP患者耐药发生率很高。在一项对例由铜绿假单胞菌所致的VAP患者进行的观察性研究中，研究者观察到可疑、MDR和广泛耐药发生率分别为54%、32%和14%[]。另一项对由铜绿假单胞菌导致的VAP的观察性研究发现，可疑、MDR和广泛耐药的发生率分别为34%、20%和46%[]。抗生素耐药同HAP/VAP患者的ICU住院时间的延长相关，但是同死亡率和复发率无关。然而，统计学效力的缺乏在已发表的证据性文献中是一个普遍存在的问题[]。同抗生素耐药相比，HAP/VAP的死亡率与疾病的严重程度相关性更高[]。

关于对铜绿假单胞菌所致HAP/VAP的研究进行的亚组分析，最好按抗生素类别分别考虑。一项对36项RCT进行的回顾分析表明，由于缺少在某一类抗生素之间进行的比较以及缺少铜绿假单胞菌在喹诺酮类和β-内酰胺类的亚组数据，此类亚组分析仅可能在碳青霉烯类之间进行。

多利培南：3项RCT在铜绿假单胞菌亚组中对多利培南和其他抗生素进行了对比[，，]。对比的药物是亚胺培南[，]或哌拉西林-他唑巴坦[]。我们对亚组分析进行汇总后发现多利培南和其他抗生素在死亡率（28%vs21%；RR，1.07；95%CI，0.49–2.35）和治疗失败率（45%vs63%；RR，0.76；95%CI，0.40–1.42）之间没有显著差异。专家组对这些预期效果的把握度很低，因为这些证据来自随机试验受限于偏倚风险（即，很多实验没有采取盲法），异质性（即，异质性检测I%），和不精确（即，事件发生率低和可信区间过宽）。另外，最近因多利培南可能导致铜绿假单胞菌所致VAP患者死亡率的升高，多利培南的FDA说明书做了修订[]。

亚胺培南：我们研究了一项已发表的对亚胺培南同其他抗生素在铜绿假单胞菌感染所致肺炎的20个随机试验的系统综述[]。接受亚胺培南治疗的患者其临床治愈率（45%vs75%；RR，0.60；95%CI，0.48–0.75）和微生物学治愈率（48%vs53%；RR，0.91；95%CI，0.73–1.13）均低于接受其他抗生素治疗的患者。接受亚胺培南治疗的患者，抗生素耐药率从15%增加到了39%，接受其他抗生素治疗的患者，耐药率从2.5%增加到了22%。专家组对这些预期效果的把握较低，因为这些证据来自于随机试验受限于偏倚风险（即，很多实验没有采取盲法），和不精确（即，事件发生率低）。

其他碳青霉烯类药物：我们对一项包含了12个对比了碳青霉烯（单独或联合一种氨基糖苷类药物）同其他类抗生素治疗铜绿假单胞菌的随机试验的系统综述进行了研究[]。大部分试验将碳青霉烯类同一种喹诺酮类或β-内酰胺类药物进行了对比。我们的meta分析发现接受碳青霉烯类治疗的患者，治疗成功率（6项随机试验，OR,0.42;95%CI,0.22–0.82）[，，，，，]、微生物清除率（7项随机试验；OR，0.50；95%CI，0.24–0.89）[，，，，，，]均低于其他类药物，而抗生素耐药率（4项随机试验，OR，5.17；95%CI，1.96–13.6）高于其他类药物[，，，]。低清除率方面的例外是美罗培南（3项随机试验：OR，1.10；95%CI，0.39–3.14）[，，]。专家组对这些预期效果的把握很低，因为这些证据来自随机研究，受限于偏倚的风险所（即，很多实验没有采取盲法），异质性（即，I2异质性检测低）和不精确（即，事件发生率低）。厄他培南对铜绿假单胞菌没有或仅有有限的抗菌活性，因此不推荐用来治疗铜绿假单胞菌引起的肺炎。

氨基糖苷类：我们的系统综述没有发现近期的比较氨基糖苷类单药同其他抗生素在HAP/VAP治疗方面的研究，因此，目前没有关于此类药物在铜绿假单胞菌所致的HAP/VAP治疗方面的相关数据。

推荐意见的理论说明

通过整合证据没有能够找到一种抗生素，或在有效性或在安全性上，优于其他种类的抗生素。因此，专家组没有推荐用于治疗铜绿假单胞菌HAP/VAP的首选抗生素。部分上文所述的结果表明亚胺培南在结局上较其他抗生素更差（即，更低的治愈率）；然而专家组对于这些结果的把握非常低，以致不愿意建议不使用此药物。专家组认识到不少于三分之二的由铜绿假单胞菌所致的HAP/VAP患者存在抗生素耐药，并且抗生素耐药的流行情况差别很大。这种多样性是专家组同意抗生素选择应该基于药敏试验的主要原因。此方法的益处在于保证患者被具有抗微生物活性的药物进行治疗，而不好的地方在于成本、费用以及同检测相关的治疗延迟。尽管证据的级别很低，但仍是强推荐，因为专家组认为避免无效（即，有害而无利）治疗的重要性远超过了成本、费用以及药敏试验时间这些问题。

氨基糖苷类是仅有的专家组没有做出治疗由铜绿假单胞所致HAP/VAP的推荐的例外。但专家组选择了不推荐氨基糖苷类单药治疗，基于以下两个原因：第一，氨基糖苷类在肺脏中的组织穿透性很低，因此，为了达到肺泡中的抗微生物活性浓度需要较高的血药峰浓度，这将升高肾毒性和耳毒性发生的风险[，，]。研究发现尽管在假单胞菌感染的肺炎患者血药浓度已经达到氨基糖苷类的治疗水平，而在支气管分泌物中仍无法检测到抗假单胞菌活性[]。第二，目前缺乏评估氨基糖苷类单药治疗HAP/VAP有效性的研究。

有些情况下，常规的药敏试验会出现没有抗生素对铜绿假单胞菌敏感的结果。静脉用多粘菌素类（多粘菌素E或多粘菌素B）可以作为治疗此种广泛耐药的铜绿假单胞菌的选择[]。基于此原因，专家组推荐在广泛耐药微生物流行程度高的单位，应该对分离出的假单胞菌常规进行多粘菌素的敏感性检测。

研究的需求

目前缺乏在铜绿假单胞菌感染所致的HAP/VAP患者中进行的抗生素治疗对照研究，并且由于亚组样本量不足，对其他细菌感染所致的HAP/VAP患者进行的亚组分析也受到限制。目前急需在铜绿假单胞菌所致HAP/VAP患者中进行的评估各种抗生素疗法获益和副作用的多中心临床研究。这些研究应该把死亡率、治疗失败率、副作用和抗生素耐药作为终点进行评估，并且在疾病严重性的差异、菌血症、器官衰竭和氨基糖苷类应用方面进行控制。

XVII．铜绿假单胞菌所致的HAP/VAP患者应该单药治疗还是联合治疗？

推荐意见

1，对于药敏结果已知的，以及不存在感染性休克及死亡高风险的铜绿假单胞菌HAP/VAP患者，我们推荐使用一种敏感抗菌素单药治疗，而非联合治疗（强推荐，低质量证据）。

2，对于药敏结果已知且持续存在感染性休克及死亡高风险的铜绿假单胞菌HAP/VAP患者，我们建议使用两种敏感抗菌素联合治疗，而非单药治疗（强推荐，极低质量证据）。

3，我们不推荐单独使用氨基糖苷类药物治疗铜绿假单胞菌HAP/VAP（强推荐，极低质量证据）。

备注：meta回归分析中死亡高风险的定义为死亡风险＞25%；死亡低风险的定义为死亡风险15%。，对于感染性休克已纠正的患者，若药敏已知，不建议继续联合用药。

证据概述

我们的系统综述确认了一项已发表的系统综述[]和7项对比单药和联合治疗任何细菌感染所致的HAP/VAP的随机试验[，，，，，，]。已发表的系统综述包含了41项随机试验（例患者）[]。铜绿假单胞菌所致的HAP/VAP的发生率为13.8%。我们进行的meta分析显示联合治疗在死亡率上没有表现出优于单药治疗（RR,0.94;95%CI,0.76–1.16）。相似的，对报告了治疗失败率的研究进行的meta分析表明联合治疗的治疗失败率并不比单药治疗的失败率低。在7项随机试验中，5项研究表明，基于研究，联合治疗和单药治疗在包括死亡率、临床治疗成功率、微生物学治疗成功率和住ICU时间以及住院时间上具有相似的临床结局[，，，，，，]。但是，两个研究表明接受碳青霉烯单药治疗的患者同接受联合治疗的患者相比具有更好的结局[，]。这些研究结果的不同也许是由于碳青霉烯类广谱的特性和联合治疗因包含了氨基糖苷类所致的肾毒性增加两者共同造成的。

综合来看，由系统综述和大部分随机试验提供的有效性信息非常的相似，即，单药治疗和联合治疗在死亡率、治疗失败率、ICU和住院时间、机械通气时间和耐药性产生方面没有差异。专家组对将这些结果应用于我们的临床问题的预计效果的把握度较低，因为它们存在偏倚的风险（很多实验没有采取盲法），也因为这些研究纳入了因各种微生物感染所致HAP/VAP的患者。后者提出了人群的间接性的问题，由于临床问题是由铜绿假单胞菌所致的HAP/VAP，但是这些研究中仅有6%-23%的患者为铜绿假单胞菌所致的HAP/VAP。另外一个专家组意识到的，但是不认为严重到需要进一步降低证据的质量的局限是，大部分研究是在10年之前进行的，而且抗生素往往不是唯一的独立变量，治疗持续时间也存在差异。

更多直接证据（即，只针对性评估铜绿假单胞感染所致的HAP/VAP）来自2个观察性研究[，]。第一项研究是一个多中心的、包含了例铜绿假单胞所致的VAP进行的观察性研究[]。不适当的经验性治疗同死亡率的增加相关（调整后的后风险比[HR],1.85;95%CI,1.07–3.10），初始的联合治疗减少了不适当的经验治疗。然而，当把接受不适当的经验治疗的患者排除在外之后，接受了正确的单药和联合治疗的死亡率是相似的（23.1%vs33.2%；校正的HR，0.90；95%CI，0.50–1.63）。第二项研究是一个包含了连续的例有铜绿假单胞菌菌血症的肺炎患者的单中心观察性研究[]。研究发现，菌血症时未发生感染性休克（OR，0.07；95%CI，0.01–0.49）和充分的联合治疗（OR，0.05；95%CI，0.01–0.34）与28天全因死亡率降低有关。

观察性研究的结果表明，初始的经验治疗中采用联合治疗是有益的。然而，一旦知晓药敏试验的结果，确定性的单药治疗和联合治疗在结局上无差别。尽管并发感染性休克的铜绿假单胞菌肺炎患者这一人群可能从采用联合治疗中获益[，]，专家组对此效果的把握也较低，因为它是基于观察性研究的结果。

感染性休克：专家组通过收集对铜绿假单胞菌感染所致HAP/VAP以外的原因所致的感染性休克患者的证据，发现了进一步的证据表明感染性休克的患者可能从联合治疗中获益。相关的研究结果并不一致。一个包含了64个随机和近似随机试验的meta分析（例细菌培养阳性的感染性休克患者）对β内酰胺类单药和一种β内酰胺类联合氨基糖苷类治疗进行了对比，结果显示，无论使用的是同一种（RR，1.01；95%CI，0.75–1.35）或不同的（RR，0.85；95%CI，0.71–1.01）β内酰胺类药物，研究组间在死亡率上没有差异[]。相反，一个倾向匹配分析（6例患者）显示，早期联合治疗同感染性休克死亡率的降低相关[]。

研究结果不一致的可能原因是研究没有明确的标准以确定患者具有感染性休克。这导致联合治疗的益处因为研究纳入严重程度较少的患者而被稀释。这一推论被一项对随机研究和观察性研究进行的meta分析所支持，这项分析显示，联合抗生素治疗仅在严重脓毒症和感染性休克患者以及死亡风险较高的患者中表现出降低死亡率的益处（31%vs41%;HR,0.71;95%CI,0.57–0.89。数据来自由于肺炎引起脓毒症的患者，占总患者的36%），而在低风险患者中则有潜在的有害影响[]。

指南专家组对这些由多种原因导致的脓毒症和感染性休克的研究中的单药和联合治疗效果在由铜绿假单胞菌感染所致的脓毒症和感染性休克中的准确性的预期效果的把握是很低的，因大部分证据来源于观察性研究并且结果不一致且不直接（问题是由铜绿假单胞菌感染所致的感染性休克，而证据来源于任何原因所致的感染性休克患者）。为了同前述的方法保持一致，专家组没有因研究的年代[]和抗菌治疗的时间变化而进一步降低证据的质量等级。

菌血症：根据一项对例铜绿假单胞菌菌血症的观察性研究的结果，大约20%的铜绿假单胞菌菌血症患者会发展为感染性休克，并且发展到感染性休克患者死亡风险增加（OR，6.6；95%CI，4.0–10.0）[]。基于休克和菌血症之间的密切联系，专家组通过查阅除铜绿假单胞菌HAP/VAP之外的其它原因所致的菌血症患者中的证据，发现了菌血症患者可以从联合治疗中获益的进一步的证据。

年的一个meta分析显示，相比联合治疗，单药治疗降低假单胞菌菌血症的死亡率（OR，0.50；95%CI，0.32–0.79）[]。然而，近些年的研究没有确认这个结果。对近些年对比联合和单药确定性治疗铜绿假单胞菌血症的临床研究进行的3个meta分析显示，二者在全因死亡率方面没有差别[-]。最大的一项单个研究是对一项观察性研究的事后分析，这项观察性研究在例单纯铜绿假单胞菌菌血症患者中对比了单药和联合治疗，其结果表明，同单药治疗相比，联合治疗与30天死亡风险降低并无显著相关（调整后HR，1.34；95%CI，0.73–2.47）[]。对年的meta分析和随后的研究结果不一致的一个可能的解释是，之前的meta分析纳入的许多研究中包含了接受氨基糖苷类单药治疗的患者。

指南专家组对这些研究中单药和联合治疗的效果应用于由HAP/VAP引起的铜绿假单胞菌血症患者的预期效果的把握很低。原因在于很大比例的证据基于观察性研究且结果不一致，以及患者的间接性（问题是关于重症铜绿假单胞菌肺炎合并感染性休克或菌血症的患者，但证据来源于严重程度不确定和各种原因所致的铜绿假单胞菌菌血症患者）。

推荐意见的理论说明

综合证据发现，不管证据来源于由铜绿假单胞菌感染所致的肺炎患者还是来源于对各种原因所致HAP/VAP患者的随机试验的meta分析，单药和联合治疗作为确定性治疗（即，当药敏试验结果已知时的治疗）在死亡率、治疗失败率、ICU停留和住院时间、机械通气时间、耐药性的产生方面没有差异。专家组深感，在缺乏明确益处的情况下，增加一种抗生素带来的花费和潜在的不良反应是不必要的。因此，尽管证据质量低，仍为强推荐。

然而，有一个非常重要的例外。在合并感染性休克或者有高死亡风险的铜绿假单胞菌引起的HAP/VAP患者中，专家组认为，联合用药的确定性治疗是有正当的理由的。这一决定依据的证据是，在合并感染性休克的肺炎患者中，联合治疗与死亡率的下降相关。专家组认为增加一种抗生素带来的死亡率降低比成本增加、不够便利和可能的副作用更重要。推荐意见潜在的好的方面比潜在的不好的方面对于病人来说更加重要。

基于以下两个原因，专家组选择不推荐应用氨基糖苷类单药治疗作为针对病因治疗的方案。第一，氨基糖苷类肺组织穿透性差，因此为了获得肺泡中微生物活性浓度需要血液中较高的峰浓度，这将增加产生肾毒性和耳毒性的风险[，，]。研究表明尽管假单胞菌感染的肺炎患者中，氨基糖苷类血药浓度已达到治疗水平，在支气管分泌物中无法检测到抗假单胞菌活性[]。第二，缺少评估氨基糖苷类单药治疗HAP/VAP效果的研究。考虑到缺少经验性的证据，推荐意见基于委员会集体的临床经验。

研究的需求

联合治疗对感染性休克患者的可能获益是基于在由任何原因所致的感染性休克的患者的研究。这些结论需要通过在铜绿假单胞菌肺炎并发感染性休克患者中进行的随机试验确认。这些研究的结局指标应该包括死亡率、治疗失败率、ICU住院时间和总住院时间、副作用和耐药性的产生。

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