NatImmunol靶向IL22
雪月
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骨髓增生异常综合症（myelodysplasticsyndromes，MDSs）患者有严重的贫血，骨髓中的血细胞分化不成熟，其中的机制还未阐明。MDSs病人中有一部分患者存在RIOK2基因缺失（Rightopen-reading-framekinase2，RIOK2）。尤其在RIOK2缺失的MDS患者中，贫血的表现尤为明显。RIOK2编码非典型丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶，是40s前核糖体必需的亚基。患者的贫血与单倍剂量不足有关，RPS14和RPS19等核糖体蛋白合成不足。
有报道发现先天免疫激活和炎症发生以及免疫功能异常是MDSs的发病机理。MDS中存在多种细胞因子的异常表达。在慢性炎症患者中，骨髓微环境中细胞因子与抑制红细胞生成有关。但是免疫系统与核糖体蛋白单倍剂量不足以及与MDS发病机制之间的关系尚不清楚。
年3月21日，来自哈佛大学LaurieH.Glimcher团队在NatureImmonology上发表题为BlockadeofIL-22signalingreverseserythroiddysfunctioninstress-inducedanemias的文章。该研究发现在应激诱导性以及MDSs贫血中，IL22可以促进红系祖细胞凋亡，导致贫血；阻滞IL22途径可以逆转贫血。
作者首先用造血细胞特异性单敲除RIOK2小鼠Riok2f/+Vav1-cre验证以前的发现（双敲小鼠会胚胎致死）。对比发现，单敲除小鼠骨髓细胞中新生蛋白明显减少。接下来作者试图确认RIOK2单倍剂量导致的贫血是否继发于骨髓来源的红系细胞分化缺陷。作者用Ter和CD71两个标志物来检测不同阶段红细胞的分化情况。作者发现单敲除小鼠骨髓中红细胞生成受损，红细胞前体细胞凋亡增加。作者利用急性溶血应激模型也验证了单敲除小鼠骨髓红系细胞分化缺陷。作者还发现单敲小鼠会增加骨髓生成，虽然外周血中红细胞数量下降，但是单核细胞增多，嗜中性粒细胞数量减少。总结发现RIKO2单倍剂量不足会导致骨髓异常增生，影响早期造血祖细胞分化。
蛋白组学定量分析发现RIOK2单敲会导致红细胞前体细胞中警报蛋白（SA8，SA9，CAMP，NGP）表达增加。利用MetaCore通路分析蛋白组学发现单敲小鼠中免疫反应明显增加。因此作者检测各类免疫细胞功能是否发生异常，发现分泌IL22的Th22分化明显增多。
为了探索Th22上升的机制，作者对Th22进行了转录组分析，鉴定发现p53通路得到明显激活，p53表达增加。P53是因核糖体蛋白表达降低而激活。为了检测是否是p53驱动了IL22转录。染色质免疫共沉淀发现p53可以结合到IL22启动子上。而如果删除p53则可以抑制IL22表达。这些数据表明RIOK2单倍剂量不足会激活p53，驱动IL-22表达上升。
敲除IL-22显示RIOK2单敲除小鼠外周血红细胞数量增加。利用IL22中和抗体作用于单敲小鼠以及应激贫血小鼠模型发现IL22中和会抑制红系祖细胞的凋亡。这些数据表明靶向IL22可以减少单敲小鼠贫血以及应激贫血模型疾病程度。利用外源性IL22作用于小鼠会诱导红系祖细胞凋亡。检测IL22受体IL22RA1的表达分布发现，红系祖细胞中的IL22RA1尤其高。而敲除了IL22受体后，单敲小鼠的贫血症状得到缓解。
检测RIOK2单倍体缺失的MDS病人发现，小鼠模型中得到的数据都能够得到验证。在慢性肾脏疾病伴有贫血的患者中，与无贫血患者相比，IL22明显增高。这些病人中有10%到20%对促红细胞生成剂抵抗，表明有其他致病机制。本研究提示IL22与慢性肾脏病导致贫血有关。
本研究表明IL22可以直接调控骨髓中红系细胞分化，IL22可以通过IL22受体作用于红系前体细胞致其凋亡。本文提供了一种治疗MDS，应激性贫血以及慢性疾病诱导的贫血的新途径，靶向IL22有望成为治疗促红细胞治疗抵抗患者的新方法。
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