解析发热不明原因发热别忘了与TTP的鉴别
品质医疗，用专业的态度做专业的医疗自媒体
发热是临床常见症状，发热的病因诊断仍是当今医学界的难题,部分患者短期内无法确诊或误诊,因而得不到有效治疗而贻误病情甚至死亡，可见于一些少见病、疑难病；但对于较常见的发热疾患，因发热等症状不典型也会发生漏、误诊。品质医院急诊科孟庆义教授团队开设“解析发热”专栏，通过专业角度解析发热误诊与不明原因发热的诊断策略。
血栓性血小板减少性紫癜(thromboticthrombocytopenicpurpura，TTP)是一种累及多器官系统的血栓性微血管病，临床特点是微血管病性溶血性贫血和血小板减少，常伴有神经精神症状、肾脏损害、发热等症状，常以不明原因发热就诊于急诊科、重症医学科和血液科等科室。医院赵妍、孟庆义曾报道2例以不明原因发热为主要表现而误诊的TTP，现摘编如下。TTP发病率相对较低，临床表现和实验室检查缺乏特异性，加之具备TTP典型五联征（血小板减少、微血管病性溶血性贫血、发热、神经精神症状、肾功能损害）的患者不足40%，故TTP是临床容易误诊、误治的疾病之一。现对我院海南分院重症医学科年11月收治的2例TTP误诊病例进行回顾性分析，并复习相关文献，以提高对本病的认识。1.病例资料
?男，58岁。主因发热、黄疸、酱油色尿1d入院。既往类风湿关节炎病史6年，入院前3d患者自觉关节疼痛加重，在私人诊所肌肉注射风湿宁注射液。1d前因上呼吸道感染、发热，又在该诊所就诊，静脉滴注头孢呋辛、利巴韦林治疗，体温曾升至41℃，后予尼美舒利、糖皮质激素治疗，患者出现全身大汗，血压降至85/53mmHg，遂至我院急诊就诊。查体:体温36.4℃，脉搏/min，呼吸30/min，血压/89mmHg。意识清，烦躁不安，贫血貌，皮肤黄染并可见散在淤点、淤斑。心、肺、腹及神经系统查体未见异常。以感染性休克入院。查血白细胞12.67×10*9/L，中性粒细胞0.，红细胞2.26×10*12/L，血红蛋白62g/L，网织红细胞0.，血小板25×10*9/L；末梢血涂片检查示红细胞明显大小不均，可见有核红细胞，破碎红细胞0.18，血小板散在可见，数量明显减少。血气分析：pH7.，二氧化碳分压43.4mmHg，氧分压69.6mmHg，剩余碱-16.9mmol/L，碳酸氢根12.1mmol/L。血糖21.7mmol/L（否认糖尿病病史）。PT20s，APTT37.9s，PTA0.44，国际标准化比率（INR）1.55，FIB3.33g/L，D-二聚体1.76mg/L。直接抗人球蛋白试验（±）。肝功能：总胆红素39.80μmol/L，直接胆红素22.25μmol/L，ALT.1U/L，AST.5U/L，LDHU/L；BUN44.3mmol/L，Cr.9μmol/L。尿红细胞/μL，镜检示尿红细胞满视野。初步诊断为药物性肝、肾功能损伤，予对症治疗。入院后7h患者突发间断抽搐，呈四肢痉挛性强直发作，伴大汗、意识模糊。查体：心率/min，呼吸35/min，血压/92mmHg，脉搏血氧饱和度0.75。双侧瞳孔等大等圆，对光反射稍迟钝，颈软。双肺听诊闻及较多喘鸣音及湿啰音。双侧肢体肌张力略高，病理征均阴性。头颅CT示陈旧性脑梗死。紧急气管插管呼吸机辅助呼吸后转入ICU。入ICU时浅昏迷，生命体征尚平稳，全身可见少量散在淤斑，以穿刺、输液针眼处较明显。多次查血常规提示红细胞、血红蛋白、血小板进行性下降，患者仍间断出现双上肢抽搐，生命体征无明显变化。多专科会诊，认为患者存在血小板减少、微血管病性溶血性贫血、发热、神经精神症状、肾功能损害等表现，确诊为TTP。?男，56岁。主因头痛、头昏11d，双下肢散在淤斑伴低热1周入院。1周前患者因头痛、头昏伴双侧下肢散在淤斑，医院神经内科住院，诊断为脑供血不足，予相应治疗后无好转，且病情加重，全身多处淤斑进行性增大，并伴言语不利，转我院。查体：体温37.8℃，呼吸18/min，脉搏78/min，血压/mmHg，脉搏血氧饱和度1.00；意识清，表情淡漠，患者四肢自主活动，颈软，凯尔尼格征（-），双侧查多克征（±）。查血红蛋白g/L，血小板51×10*9/L。餐后2h血糖11.33mmol/L。头颅CT平扫示双侧基底核腔隙性脑梗死。入院诊断：头痛原因待查（紧张型头痛待除外）；脑梗死；血小板、血红蛋白减少原因待查；高血压病3级（极高危组）；糖耐量异常；高脂血症。头颅MRI并DWI：检查示双侧额叶点状亚急性梗死灶，以低灌注可能性大。考虑患者血红蛋白、血小板进行性下降，故未予抗凝、抗血小板聚集治疗，治疗策略为扩容、清除自由基、保持脑灌注、防止血压过低等。骨髓穿刺检查示血小板聚合能力偏低。予泼尼松30mg每日2次口服，每日输注少量新鲜冰冻血浆、冷沉淀、红细胞悬液，间断输注血小板悬液，应用促血小板生成素，但血小板恢复不理想。入院次日患者出现意识模糊、呼吸困难、血压下降，头颅CT示脑水肿，未见明显出血表现。气管插管呼吸机辅助呼吸转入ICU。复查血白细胞17.0×/L，血红蛋白80g/L，血小板13×/L；末梢血涂片检查示破碎红细胞0.，网织红细胞0.；凝血功能：TT15.4s，APTT39.5s，PT24.10s，PTA0.33，INR1.92，FIB3.01g/L，D-二聚体4.mg/L；总胆红素69.5μmol/L，直接胆红素23.29μmol/L，ALTU/L，ASTU/L，γ-谷氨酰转移酶81U/L，LDHU/L；血糖7.92mmol/L；Cr89.5μmol/L，肌酸激酶同工酶87.7U/L。综合分析病情，确诊为TTP。家属放弃治疗，26h后死亡。2.讨论
?2.1发病机制TTP最早于年由Moschowitz最先报道，患者为16岁女性，因贫血、淤斑和镜下血尿而死亡，尸检发现微循环内广泛微血栓形成，可累及任何器官如大脑、肾脏、心脏和肝脏等，临床症状以消耗性血小板减少、血管性溶血性贫血、发热、神经功能紊乱和肾功能衰竭为主要特点。年Symmers提出血栓性微血管病(thromboticmicroangiopathy，TMA)的概念，是指以病理表现为微血管内皮损伤、管腔狭窄和微血栓形成的一组疾病，其特征是全身性或肾脏内血小板聚集、血小板减少和红细胞机械性损伤直至微血管血栓形成，主要包括TTP和溶血性尿毒症综合征（hemolyticuremicsyndrome，HUS），其他可造成TMA病理特点的疾病有恶性高血压、恶性肿瘤、移植相关性疾病和自身免疫性疾病（如抗磷脂综合征、硬皮病肾危象等）、妊娠相关性肾病、HELLP综合征及部分与药物相关的TMA等。HUS于年由Gasser首先报告，主要表现为溶血性贫血、血小板减少及急性肾功能衰竭三联征。多数TTP患者无明确病因可循，除原发性直接损害外，部分患者可能考虑多与某些毒素(出血性肠炎和其他病毒或细菌感染)、药物(奎宁、噻氯匹啶、丝裂霉素C、环孢素A)、预防接种、异基因骨髓移植、自身免疫性疾病、免疫复合物或抗内皮细胞抗体、产科因素(妊娠并发症)及转移癌等因素相关。
有学者曾认为TTP与HUS实质上是一种疾病，在病因、发病机制和临床表现方面均有共同之处，感染、多种毒素、抗内皮细胞抗体、药物等因素使内皮损伤是其发病的关键，有部分学者称其为TTP-HUS。但近年基础研究对TMA病变中的血栓组成成分分析发现，TTP患者微血栓的主要成分为血管性血友病因子(vWF)和血小板，不含纤维蛋白；而HUS病变中的微血栓的主要成分则以纤维蛋白沉积为主，提示TTP与HUS的发病机制可能不同。部分文献指出TTP可能因自身免疫系统功能紊乱或其他相关因素的慢性刺激，引起血管内皮损伤，诱导vWF聚集成多聚体，而vWF裂解酶ADAMTS13活性严重不足，使vWF多聚体形成增多，诱导血小板聚集形成血栓，血小板持续激活并消耗性减少，造成多个脏器功能障碍。
?2.2诊断要点
目前多数学者认为，临床出现微血管性溶血性贫血、急性肾功能不全和血小板减少三联征即可诊断为HUS；如同时伴神经系统症状和发热构成五联征时，则诊断为TTP。TTP的典型五联征为:①溶血性贫血伴有裂隙状红细胞或棘形红细胞，直接抗人球蛋白试验阴性；②血小板减少；③中枢神经系统异常；④发热；⑤肾功能障碍。其中具备三联征的发生率为74%，具备五联征者仅占40%。
鉴于本病确诊后行血浆置换的紧迫性和早期治疗对预后的影响，有学者指出只要患者具有血小板减少和微血管病性溶血性贫血且排除DIC等疾病征象时即可诊断，因此血涂片检查观察血中有无红细胞碎片对确诊本病至关重要。正常血涂片标本中仅有少许红细胞碎片，若破碎红细胞＞0.02即为异常。本文2例均在病程中出现五联征，且外周血涂片检查示破碎红细胞均＞0.04，故TTP诊断成立。
?2.3鉴别诊断
2.3.1DIC：TTP时严重的出血倾向及血小板减少，纤维蛋白降解产物增多，易误诊为DIC。但TMA时PT、APTT、凝血因子水平正常，借此可与DIC相鉴别。
2.3.2Evan综合征：本病因体内产生抗红细胞和血小板抗体所致，表现为溶血、血小板减少，可与干燥综合征、系统性红斑狼疮、自身免疫性溶血性贫血、肝炎、甲状腺功能减退症等疾病并存，但其外周血涂片检查多见球形红细胞，一般无变形及破碎红细胞，抗人球蛋白试验阳性。
2.3.3HELLP综合征：HELLP综合征以溶血、肝酶升高及血小板减少为特点，是严重先兆子痫的一种表现，并发血小板减少和微血管病性溶血，可发生于妊娠中期至产后数日，但本病70%以上发生在产前，随妊娠结束可缓解。
2.3.4系统性红斑狼疮：本病可有肾脏损害、精神症状、血小板减少和溶血性贫血，但多发于青年女性，外周血中无变形和破碎红细胞，活动期抗核抗体、抗双链DNA抗体多为阳性。
?2.4误诊分析
TTP临床少见，误诊率及病死率较高，因其首发症状不同，临床表现各异，虽然以微血管性溶血性贫血、血小板减少为主，又伴有神经系统、肾脏、心脏、肝脏等多器官受累表现，症状可时轻时重，但不同专科医生在病情诊断上往往着重考虑本专科疾病，不能全面解释患者病情，这是导致本文病例误诊的主要原因。
2.4.1神经科医生误诊原因：近90%的TTP患者因神经系统症状首诊于神经科，由于突出症状为血小板减少，医生常在惯性思维作用下，先考虑为脑出血或者脑梗死。但脑部CT或MRI检查未见明显异常或仅有脑水肿改变，在否定初诊后，临床医生又考虑癫痫病等诊断，未考虑到血液系统疾病可能。
2.4.2血液科医生误诊原因：由于TTP患者常以血小板减少伴溶血为主要临床表现，医生在惯性思维作用下，多考虑溶血性贫血及继发性血小板减少，仅用血小板减少来解释神经系统表现，如脑部影像学检查未见明显异常，常怀疑影像学检查结果不敏感，故而忽略了本专科少见病的可能。
2.4.3肾脏病科医生误诊原因：因肾脏改变为TTP的次要诊断条件，但传统诊断常强调肾脏异常，故无肾脏改变或轻微改变的TTP常被遗漏，此为典型近因效应所致TTP误诊。本病肾脏改变有两种情况：第一种以蛋白尿为主，与肾小动脉血栓形成有关；第二种以血尿为主，与肾小球动脉血栓形成有关。
2.4.4皮肤科医生误诊原因：部分皮肤科医生仅看到该病患者血小板减少引起淤斑和紫癜的表现，未能深究何种原因造成血小板异常，未能考虑到血液系统疾病的可能，从而导致误诊。
2.4.5急诊科或ICU医生的误诊原因：TTP患者以发热、血小板减少、神经系统症状、肾损害、溶血表现、皮疹等孤立症状就诊，急诊科或ICU医生未能用某疾病解释该患者全部症状，即“一元论”思维导致误诊。如不明白破碎红细胞的意义；对肝酶、间接胆红素和LDH升高，未考虑到溶血；对持续尿常规轻微异常认为是尿路感染或实验室检查有误差。
2.4.6检验科医生误诊原因：本病外周血涂片检查示破碎红细胞＞0.02即为异常。但如果检验科医生血常规报告有遗漏破碎红细胞情况，就可能造成临床医生的误诊。
综上，虽然TTP发病率低，但病死率较高，如诊断及治疗不及时，可严重威胁患者生命，故临床应加强对本病的认识，尽早诊断、治疗，以降低患者死亡的风险。
（??封面摄影：雷呐）［参考文献略］
作者单位：北京，医院第一医学中心急诊科通讯作者：孟庆义原文参见《临床误诊误治》杂志，经作者授权改编。·相关阅读·
解析发热：孟庆义教授谈发热与不明原因发热诊断策略
解析发热：以不明原因发热为表现的成人Still病29例误诊原因分析
解析发热：新型布尼亚病毒所致发热血小板减少综合征误诊一例
解析发热：表现为长期发热的感染性心内膜炎三例误诊分析
北京现在治疗白癜风大概多少钱白癜风品牌影响力医院