罗沙司他带来贫血管理崭新变革历经30年,
蒋更如教授
上海交通大医院
肾性贫血的流行病学现状
慢性肾脏病(CKD)是全球范围内严重的公共卫生健康问题，发病率呈现逐年增高趋势。我国流行病学调查资料显示，成年人群CKD患病率高达10.8%。而肾性贫血是CKD最常见的并发症之一，随着CKD的进展，贫血患病率和严重程度逐渐增加。国内一项调研结果显示，CKD1～5期患者贫血患病率依次为：22.0%、37.0%、45.4%、85.1%和98.2%，透析与非透析CKD患者贫血患病率分别为98.2%和52.0%。糖尿病伴CKD患者早期即可发生贫血，且程度更加严重。KEEP研究显示，CKD伴糖尿病贫血的发生率更高，CKD3期伴糖尿病患者的贫血患病率是非糖尿病患者的3倍。
与高发病率不相匹配的是CKD患者对肾性贫血的知晓率并不理想，仅为67.5%。其次，CKD患者肾性贫血治疗率低，起始治疗晚。CKD病情越轻，越容易忽视贫血治疗。美国大样本数据调查显示，CKD患者贫血治疗率仅为22.8%；我国一项多中心、横断面研究显示，非透析CKD患者贫血的治疗率为44.9%。再次，CKD贫血治疗的达标率低，我国血液透析（CKD-HD）患者的贫血治疗达标率仅为21.3%，与欧美国家相比仍处于较低水平。
肾性贫血的危害肾性贫血对机体造成很多影响，患者可有疲劳、呼吸短促、失眠、头痛和精神敏锐度降低等症状，影响其身心健康与社会回归。此外，肾性贫血还会增加心脑血管事件的发生率与死亡风险，加速肾脏疾病的进展和增加透析风险。一项针对CKD-HD患者的研究显示，患者的生理机能、身体疼痛、总体健康、精神健康等指标随着贫血程度的加重而降低，最终导致生存质量和生存率的下降。
对于CKD患者而言，及时纠正血红蛋白（Hb）水平，可使患者生存质量和生理功能得到显著改善，缩短住院时间，减少并发症，降低相关医疗费用。因此，纠正CKD患者的肾性贫血具有重要的临床意义和社会意义。
现有肾性贫血的治疗手段及其局限性肾性贫血纠正是CKD管理的重要环节，长期以来一直依赖红细胞生成刺激剂（ESAs）与铁剂进行治疗，而ESAs药物包括各种外源性重组人促红细胞生成素（rHuEPO）是肾性贫血治疗的基石，根据患者的Hb水平、体重、临床情况、ESAs类型及给药途径决定ESAs初始用药剂量。对于透析和非透析患者，rHuEPO的初始剂量建议为50～IU/kg，每周3次或00IU，每周1次，皮下或静脉给药。
补充铁剂也是肾性贫血治疗的重要手段，绝大多数的肾性贫血患者都需要补铁，通过血清铁蛋白和转铁蛋白饱和度等指标评估患者的缺铁程度，有效的铁剂补充可改善贫血，减少ESAs的剂量。
尽管在ESAs+铁剂联合治疗的情况下，仍有约20%的患者治疗不达标。即使达标，部分患者ESAs使用剂量过大，导致副反应增加，死亡率升高。由此可见，目前的治疗方案仍存在一定局限性。同时，皮下或静脉注射rHuEPO会有疼痛感，医院进行治疗，导致患者依从性差，治疗出现不连续。rHuEPO还会增加血压升高、心血管疾病和血栓栓塞的风险。部分CKD患者体内存在抗EPO抗体，导致rHuEPO治疗反应差，无法有效改善贫血。此外，静脉补铁在也存在诸多的不良反应如急性过敏反应，氧化应激等。在急性感染期间不推荐使用静脉补铁，使得单用rHuEPO治疗肾性贫血的效果非常有限。
综上，传统治疗方案仍存在不足之处，临床亟需创新药物出现，为患者提供更多益处、减少潜在风险。
新药罗沙司他在肾性贫血治疗领域的应用展望年12月17日，一种新型的口服低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂罗沙司他（roxadustat）获得国家药品监督管理局的上市批准。
作为首个采用低氧诱导因子创新机制、首个中国本土孵化、首个率先在中国获批的全球首创原研药物，罗沙司他的诞生具有里程碑式意义，它的上市为肾性贫血患者提供了新的治疗手段。
1罗沙司他治疗肾性贫血的作用机制传统观念认为，EPO产生不足是导致肾性贫血的最重要原因，然而这一观点正经受挑战。
研究显示，肾性贫血是由多种致病因素、机制相互作用的结果，低氧诱导因子（hypoxiainduciblefactor，HIF）通路的发现为肾性贫血的治疗提供了新的契机。HIF是低氧条件下EPO基因调控的主要转录因子，正常氧条件下，由于有氧分子的协同，脯氨酰羟化酶（prolylhydroxylasedomain，PHD）羟基化HIF-α亚基，被羟基化的HIF-α亚基随后被蛋白酶降解。低氧条件下，PHD对HIF-α亚基的羟基化能力减弱，HIF-α不发生降解，转位至细胞核，与HIF-β结合，并激活低氧反应元件，启动EPO的基因转录，导致EPO产生增加。
与此同时，与铁代谢、血管生成和线粒体发生有关的编码酶和转运蛋白的基因也受到刺激。罗沙司他能够在氧分压正常的情况下抑制HIF-PHD，稳定HIF-α，诱导功能性转录，如下调铁调素水平、升高EPO、增强红细胞受体及转铁蛋白受体活性等，从而综合调控EPO与铁代谢，发挥治疗肾性贫血的作用。
2罗沙司他在肾性贫血治疗中的体会鉴于罗沙司他在肾性贫血治疗中的潜在优势，研究者逐步开展了多项临床研究对其有效性和安全性进行探索。
有关罗沙司他的最新临床研究频传捷报，在中国进行的Ⅱ期临床试验报道罗沙司他高剂量组（1.50~2.25mg/kg）在非透析CKD患者的反应率高达93.1%，不同给药剂量和频率均可提高并维持非透析CKD患者的Hb水平，且耐受性良好。
在针对透析患者的Ⅱ期临床研究中发现，罗沙司他可有效改善透析患者Hb水平，效果优于EPO。
中国最先完成罗沙司他的Ⅲ期临床试验，研究结果显示，例平均Hb基线为10.4g/dl的CKD-HD患者，以2︰1的比例随机分配至口服罗沙司他或注射阿法依泊汀，罗沙司他在治疗2~4周快速起效；第4周后，平均Hb水平维持≥11g/dl；治疗第27周，罗沙司他组平均Hb升高水平相比阿法依泊汀组有明显差异（0.8g/dl对0.5g/dl）。Ⅲ期临床试验总结认为，在中国透析与非透析CKD患者中，罗沙司他治疗有效，Hb应答率超过80%；提升Hb水平不受炎症状态的影响；治疗期间铁调素水平显著降低且无需进行静脉补铁。
日本进行的一项Ⅲ期临床试验探讨了罗沙司他在腹膜透析患者中的疗效与安全性，结果表明罗沙司他具有良好的耐受性；在HD患者中的研究也得出了类似的结果。
总之，从已报道的Ⅱ期、Ⅲ期临床试验的结果看，不论对于透析还是非透析的CKD患者，罗沙司他均能够平稳升高Hb水平，有效且安全地纠正肾性贫血。
3罗沙司他治疗贫血的适用范围与现有的注射疗法相比，口服罗沙司他为肾性贫血患者提供了一种更便捷、更安全的治疗选择，同时不受炎症状态影响，避免静脉补铁。
同时，罗沙司他的治疗应答率高，适用于CKD肾性贫血的患者，目前，罗沙司他已经获得透析依赖性肾性贫血治疗的适应证。
小结
肾性贫血是CKD最常见的并发症之一，随着CKD的进展，贫血的患病率和严重程度逐渐增加。传统的ESAs+铁剂联合治疗虽然取得了一定的疗效，但仍存在诸多不足之处。创新药物罗沙司他的出现填补了这一空白，在肾性贫血的治疗中具有潜在优势，有望帮助中国CKD患者提高治疗的达标率，并显著改善患者的生活质量。为此我们呼吁，尽快推进罗沙司他纳入国家医保目录的进程，为我国CKD患者带来更多福音。同时也相信通过医保目录对创新药品的动态调整，能够进一步提升国内医药研发的创新能力，多方面助力“健康中国”目标的实现！
CMT扫一扫下载订阅号助手，用手机发文章赞赏