码起来原来专家看病时,是这样思考的
我国肝脏疾病复杂多样，患者多，病种复杂，地区间也有所不同。许多肝病无特征性影像学改变，临床诊断起来可谓困难不小。临床思维是疾病诊疗中重要一环，其代表着临床医生能否在诊疗中将理论与实践融会贯通。
因此，对于我国肝病领域的临床医生来说，如何给予患者及时、对症、有效的诊疗方案，如何提升清晰有条理的临床诊疗思维至关重要。
本期肝病临床思维训练营·精选病例，让我们一起跟着北京大学人民、北京大学肝病研究所的黄睿医师一起抽丝剥茧，揭开一例罕见病的神秘面纱。
本文有点长，还请保持耐心，因为这是医生每天都要重复n遍的事情……
作者：医院北京大学肝病研究所黄睿饶慧瑛
Step.1主诉、现病史及入院情况主诉
患者男性，19岁，主因“乏力、腹胀、尿少3月，反复发热1月余”于年6月4日入院治疗。
病史
年3月，患者无明显诱因出现乏力、纳差，伴恶心、呕吐非咖啡色胃内容物，同时出现腹胀、尿量减少、面色发黄、尿色浓茶样，未予重视。同年4月，上述症状逐渐进展，出现明显乏力、无尿、腹胀明显，医院。
检查结果显示，①生化：丙氨酸氨基转移酶（ALT）U/L，乳酸脱氢酶（LDH）U/L，K5.7mmol/L，Nammol/L，血氯（Cl）88.3mmol/L，肌酐（Scr）μmol/L，尿素氮（BUN）9.2mmol/L；②血常规：白细胞（WBC）14.09×10^9/L，中性粒细胞（NEUT）11.65×10^9/L，血红蛋白（Hb）g/L，血小板（PLT）×10^9/L；③腹部B超：肝大（肝右叶最长斜径16.8cm，肝右叶实质内数个低回声区，较大者1.6cm×0.9cm，门脉主干不宽）、腹水。诊断为“肝功能异常、肾功能异常”，遂转诊至医院。
转院后完善检查结果提示，①胸部CT：双侧胸腔积液伴右肺下叶膨胀不全，腹腔积液；②血常规：WBC17.7×10^9/L，NEUT14.52×10^9/L，Hbg/L，PLT×10^9/L；③生化：Scrμmol/L，ALTU/L，K5.11mmol/L，LDHU/L；④凝血：凝血酶原活动度（PTA）31%，D-二聚体ng/ml，纤维蛋白原（FIB）1.66g/L，纤维蛋白原降解产物（FDP）50.2μg/ml，诊断为“急性肾损伤、急性肝损伤”，收住入院。
患者在院期间反复出现夜间发热，Tmax38.7℃，多发生于夜间，晨起体温可降至正常，无畏寒、寒战，无咳嗽、咳痰、腹痛、腹泻，无尿频、尿急、尿痛，无皮肤破溃、化脓，予头孢类抗生素治疗5天，体温可降至正常，同时予保肝、降酶、退黄、腹腔穿刺（ml，淡黄色腹水）、血液透析1次治疗。后多次复查显示肌酐逐渐降至正常，肝功能较前明显好转，腹水较前减少，病情好转，于年4月28日出院。
年5月7日，患者无明显诱因再次出现发热，Tmax38.5℃，医院输注头孢曲松抗感染5天后，体温降至正常，但停药后发热反复，无畏寒、寒战及门户症状，随后逐渐再次出现明显乏力、尿少、腹胀，自行服用利尿剂，效果不佳，遂就诊于我院急诊。
入院检查
入院查体，体温37.4℃，脉搏次/分，血压/87mmHg，呼吸频率18次/分，营养不良，神清，慢性病容，皮肤黏膜黄
染，巩膜有黄染；双肺呼吸音粗，无明显干湿性啰音；心律齐，无异常心音、心包摩擦音；腹部蛙状腹，腹式呼吸消失，腹壁静脉有曲张；因大量腹水，肝脾触诊不满意，移动性浊音阳性，双下肢无水肿，病理征未引出。
心电图：窦性心动过速；上肢动静脉，下肢动静脉血管彩超无异常。
腹部超声：3只肝静脉显示不清，考虑肝病所致可能性大；肝大、弥漫肝病、建议肝穿；大量腹水，考虑细胞含量较高。
第一次临床讨论：
该患者入院诊断？进一步检查？
患者青年男性，亚急性病程；乏力、腹胀、尿少起病，以贫血、急性肾损伤、肝损伤为主要表现；血液系统损害以贫血为主，伴有FDP、D-二聚体的显著升高；肾损伤呈急进行、波动性，但可恢复；肝损伤以肝大、腹水为主要表现，肾功能改善后腹水仍无明显改善，肝功能表现为转氨酶的显著升高及迅速恢复，伴有胆管酶的升高及黄疸；腹部超声提示3只肝静脉显示不清，肝大、弥漫肝病，大量腹水。
那么，出现多系统损害表现的病因是什么？
病因分析
结合患者特点，我们以腹腔积液的鉴别诊断为切入点，需要重点鉴别肝脏疾病（肝脏实质、肝脏血管疾病）、血液系统疾病、感染性疾病、肾脏疾病等。
肝脏疾病
血管源性疾病：患者以大量腹水为突出表现，伴有肝大、肝功能异常，突出表现为胆管酶的升高及黄疸。腹部超声提示3只肝静脉显示不清，首先需要考虑肝窦阻塞综合征（SOS）的可能，应完善腹部增强CT或磁共振成像（MRI），以进一步明确诊断。同时，需要行超声心动图、下腔及肝脏血管超声排除布加综合征、下腔静脉阻塞综合征、缩窄性心包炎等其他病因。
那么，SOS的病因为何？患者并无特殊用药史，尚需进一步明确。此外，肝脏疾病也无法解释患者的肾损伤。
肝实质疾病：患者肝功能异常伴大量腹水，应警惕肝硬化、病毒性肝炎的可能，但患者既往无明确肝病病史，目前超声也未提示肝硬化，考虑肝实质疾病可能性不大。血液系统疾病患者既往再生障碍性贫血（AA）诊断明确，血常规存在严重贫血，需警惕该病恶变或向其他血液系统转化可能。另外，POEMS综合征等血液系统疾病亦可合并大量腹水，但患者近期完善骨穿大致正常，肾损伤暂无法解释，可完善外周血涂片，必要时复查骨穿进一步明确。
感染性疾病
患者在病程中反复出现发热，外周血白细胞、中性粒细胞比例升
高，CRP、PCT等显著升高，抗生素治疗似有效，腹水外观偏浑浊，需考虑腹腔感染的可能。但患者腹水中白细胞数未达感染性腹水诊断标准，应进一步完善感染相关指标助诊。
恶性肿瘤淋巴结转移
多发淋巴结肿大，需鉴别恶性肿瘤淋巴结转移，入院后完善胸腹部CT寻找原发灶，必要时考虑淋巴结活检。
肾脏疾病
患者反复发作肾功能异常，曾一度进展为无尿并行肾脏替代治疗，需考虑肾脏疾病导致腹腔积液可能。但患者的肾功能呈波动性，可恢复，肾功能恢复腹水仍无明显改善，考虑肾脏疾病不能完全解释肝脏损伤及腹水。
Step2进一步完善检查和治疗图腹腹部增强CT结果，肝脏密度弥漫不均匀减低，腹盆腔可见大量水样密度影；密度减低区增强扫描强化程度低，低密度区域内可见多发结节，增强扫描强化程度同正常肝实质。肝静脉纤细，门脉充盈欠佳
第二次临床讨论：
患者的最终诊断是什么?采取什么治疗方案?
经过完善腹部增强CT，结合患者的腹水、黄疸、体重增加病史，考虑该患者符合SOS的诊断标准。
根据巴尔的摩标准，血清胆红素＞34.2μmol/L,伴3周内至少发生以下2项：①肝肿大，常伴右上腹痛；②腹水；③基础体重增加5%以上。
西雅图标准，至少发生以下2项：①血清胆红素＞34.2μmol/L；②肝大或右上腹/肝区；③由于液体潴留基础体重增加2%。
南京标准中增加的典型的SOS的增强CT或MRI表现，该患者SOS诊断成立。
但SOS并不能解释患者的发热、肾损伤、贫血和易栓倾向。患者贫血，网织红细胞比例显著升高，患者是否存在溶血？溶血的原因是什么？与AA之间存在什么关系？
首先，溶血相关检查提示患者存在Coombs阴性的血管内溶血，外周血红细胞、髓系细胞阵发性睡眠型血红蛋白尿（PNH）克隆比例明显增高，结合其高凝状态，考虑PNH诊断明确。在原有肯定的AA基础上出现PNH且AA的表现已不明显，考虑患者再生障碍性贫血-阵发性睡眠型血红蛋白尿综合征（AA-PNH综合征）诊断明确。
虽然患者的SOS与AA-PNH综合征均已诊断明确，但SOS的病因是什么呢？SOS与AA-PNH综合征之间存在因果关系吗？
经查阅文献发现，既往有PNH诱发肝脏微血管血栓从而引起肝大、腹水等SOS样表现的病例报道，且该病例报道肝穿刺标本中可见中央静脉血栓形成。因PNH患者最常见的血栓部位为腹部静脉，遂请超声、放射科、血管外科专家联合会诊再次明确除外布加综合征，推测肝窦阻塞综合征由AA-PNH综合征引起的肝脏小静脉血栓所致。遂予患者低分子肝素钙IUq12h皮下注射，同时予利尿、间断补充白蛋白等治疗，患者利尿效果满意，腹水逐渐消退。
年6月25日复查结果，①血常规：WBC4.60×10^9/L，NE%55.4%，Hb91g/L，PLT×10^9/L，Ret%7.81%；②生化：ALT16U/L，AST76U/L，LDHU/L，ALB36.3g/L，TB39.0μmol/L，DB24.2μmol/L，GGTU/L，ALPU/L，GGTU/L，Scr79μmol/L，eGFRml/（min·1.73m2）；③凝血分析：PTA%78%，FIBg/L，FDP18.5μg/mL，D-二聚体2ng/mL。腹水基本消退后予行肝穿刺，肝穿后启动华法林抗凝治疗：华法林3mgqd口服，维持国际标准化比值（INR）2~3之间。
肝脏病理回报：穿刺肝组织内易见中央静脉损伤，伴出血，偶见血管内微血栓形成，部分肝窦扩张，疏松纤维组织增生，周围肝细胞脱失，少数炎性点灶状坏死，肝窦内可见吞噬色素颗粒的Kupffer细胞，个别汇管区扩大，纤维组织增生，小叶间静脉扩张，少量炎细胞浸润，未见明确界面炎。
诊断：肝窦阻塞综合征。考虑肝窦阻塞综合征诊断明确，患者确为AA-PNH综合征所致的SOS。
经抗凝治疗1月后复查腹部CT：肝损伤较前稍好转。肝内多发结节大致同前，腹盆腔积液较前减少。
诊疗体会这是一例罕见的AA-PNH综合征并发SOS的病例，临床医生通过紧抓患者的疾病特点，从众多临床表现中首先提取出腹水、肝静脉纤细、肝脏密度不均等特征，从而诊断出SOS；然后结合患者的高凝状态、贫血，想到其AA向PNH的转化，并明确了AA-PNH综合征的概念。有了以上线索后，通过查阅文献找到了二者的联系，并据此推论，在获得病理结果之前给予了针对性的有效治疗，从而获得了满意的治疗效果。
PNH是一种后天获得性体细胞基因突变所致的红细胞膜缺陷性溶血病，临床以间歇发作的睡眠后血红蛋白尿、血细胞减少和血栓形成为特征。本病与AA关系密切，可互相转化，称为AA-PNH综合征。
与普通人群相比，PNH血栓发生率为10.61/患者年，远远高于普通人群的血栓发生率（0.75~2.69/患者年）。PNH血栓和高比例的PNH克隆之间有着密切关系，PNH克隆每增加10%，血栓风险增加1.64倍。PNH静脉血栓较动脉血栓更为常见，血栓部位以腹部静脉和颅内静脉常见。肝静脉血栓（布加综合征）是最常见的血栓发生部位，可发生于7.5%~25%PNH患者，是导致PNH患者肝衰和死亡的要原因。腹部血栓在PNH中高发，且有较高比例是以首发症状出现。但此例患者更为特殊，其血栓发生在肝脏的小静脉，导致SOS，这种情况极为罕见，目前只有日本报道了1例类似病例。
如前所述，根据巴尔的摩标准、西雅图标准和南京标准，此例患者符合SOS的诊断，并且经利尿、抗凝治疗后病情改善明显。但后续的治疗仍需进一步考量，患者发生SOS的病因是PNH的易栓倾向，而PNH患者血液中PNH克隆的比例越高，其发生血栓的风险越高，由于此例患者的PNH高达90%以上，因此其发生血栓的风险极高。PNH单靠抗凝治疗，患者的SOS能否得到有效控制还未可知。异基因造血干细胞移植是目前PNH唯一的根治措施，但对多数患者并非适应，尤其是此例患者的肝功能恐无法耐受移植，患者的长期预后尚需随访。
通过对本例患者的诊治及文献学习，我们认识到：这是一例罕见的AA-PNH综合征引起肝脏中央静脉血栓，并发SOS；肝病科医生应熟悉血液系统疾病常见的并发症；善于通过查找文献将其他系统性疾病与肝脏损害联系起来。
编辑
徐嘉惠
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