复发难治性血栓性血小板减少性紫癜的诊治

在过去的数年里，血浆置换（PE）疗法显著改善了血栓性血小板减少性紫癜（TTP）的预后，使得总体生存率可达80%~85%，但仍有40%的患者面临早期复发，另有部分难治性TTP患者面临致死性结局。本文将对复发/难治性TTP的影响因素和治疗进展进行综述。

TTP是一种发病率低但致死率高的血栓性微血管病（TMA）。本病以发热、血小板减少、微血管性溶血性贫血（MAHA）、神经系统症状和肾损害为典型的五联征。

TTP是一种临床危重症，以广泛的微血管血栓形成和血小板减少为特征，本病发病急骤、病情凶险，如不及时治疗，病死率高达90%。复发是指TTP患者在血小板计数恢复正常30d后再次发生TTP的临床表现，难治则为PE治疗4d后，血小板计数升高＜2倍。TTP根据有无病因，可分为遗传性（先天性）TTP和获得性TTP，遗传性TTP又称为Upshan-Shulman综合征，常由ADAMTS13基因突变所致.目前发现的ADAMTS13基因突变有种，其中以无义突变最多见。获得性TTP占TTP发病的80%，根据诱因是否明确，又可分为特发性TTP和继发性TTP。后者常因自身免疫性疾病、恶性肿瘤、感染、骨髓移植、药物（氯吡格雷、避孕药等）及妊娠等因素引发。对于该类患者，原发病的控制则是TTP能否缓解的关键点。如感染进行性加重、肿瘤恶化等原因导致原发疾病治疗效果差，则TTP的治疗同样无效或极易复发。严重ADAMTS13缺乏（ADAMTS13活性＜10%）及ADAMTS13抑制物持续阳性是TTP复发的独立危险因素。一项国际多中心临床试验显示，复发TTP患者ADAMTS13活性及抗原性明显低于持续缓解患者，前者ADAMTS13抑制物也明显高于后者。缓解期ADAMTS13活性降低及抑制物持续阳性使得TTP复发风险增加了3.6倍。

因此，临床工作中对于发病时ADAMTS13活性明显减低及ADAMTS13持续阳性患者应加强血小板计数、LDH值及外周血涂片的监测，以便早期发现复发病例，及早干预和治疗，减少TTP并发症及死亡率。

1利妥昔单抗抢先治疗

利妥昔单抗是一种嵌合鼠/人单克隆抗体，其作用机制为与成熟B淋巴细胞表面CD20分子结合，通过补体依赖细胞毒作用（CDC）和抗体依赖细胞毒作用（ADCC）靶向清除外周血B细胞，从而抑制ADAMTS13抗体的生成。利妥昔单抗清除外周血B淋巴细胞的中位时间为3d（1~14d）。目前利妥昔单抗已推荐作为血浆置换效果不佳患者急性期的常规治疗，并取得了较好的成绩。英国1项多中心前瞻性历史对照2期临床试验将利妥昔单抗联合血浆置换作为一线疗法，治疗40例急性获得性TTP患者，所有患者均在确诊TTP3d内给予mg/（m2·周）×4周治疗方案，中位随访时间27个月中，10%的患者复发，而历史对照组中位随访时间18个月中复发率为57%。研究发现，ADAMTS13活性＜10%的缓解期TTP患者采用利妥昔单抗预防性输注，可预防TTP的复发。以上均提示利妥昔单抗可增加ADAMTS13活性、缩短血小板恢复时间、延长血浆置换间隔、有效预防或降低TTP复发。但关于利妥昔单抗的临床试验规模均较小，随访时间较短，是否应被当作一线治疗，还是仅用于对血浆置换反应欠佳的患者，利妥昔单抗最佳的给药频率及剂量等问题的解决仍有待更大规模的临床试验。

2每日两次血浆置换治疗效果更佳

对于每日1次血浆置换效果不佳的患者增加置换频率为每日2次已进行多年，但对于其疗效却罕见报道。有研究报道了从至年收治的31例患者，结果显示其中3例患者有效，27例患者部分有效，1例患者无效。3例有效的患者的ADAMTS13活性分别为5%、6%和12%，且均可检测到ADAMTS13抑制物，无效的1例患者随即发生了落基山斑疹热。在急性期给予每日2次血浆置换的TTP患者血小板计数恢复时间短于每日1次的患者，但与其他疗法相比却没有任何优势。法国TMA研究中心对于19例TTP患者给予了2次/d的血浆置换治疗，其中16例联合应用利妥昔单抗，4例复发患者和2例病情恶化患者则加用了环磷酰胺治疗。结果显示，1例患者死亡，其余18例患者均于中位25.5d（13~68d）缓解。中位随访时间14.4个月（7d~45个月）。由于血浆置换疗法常联合激素、免疫抑制剂等同时应用，故不能判断增加置换频率对提高缓解率是否有益，因此并不推荐复发/难治TTP患者常规给予每日2次的血浆置换治疗。

3免疫抑制剂在TTP的应用

长春新碱常常应用于复发TTP患者中，有效率为50%~87%。一项研究以长春新碱为二线疗法或挽救疗法治疗的例复发TTP患者中，73%获得了持续缓解，仅有5.7%的患者发生了不良事件。长春新碱的主要不良反应为末梢神经炎、麻痹性肠梗阻、白细胞减少等。尽管以上结果为回顾性、非随机性，但可以看出长春新碱可以作为对一线疗法无效的TTP患者的挽救治疗措施。环孢素A应用于TTP患者的作用机制为抑制抗ADAMTS13抗体的产生，报道称环孢素A联合血浆置换治疗TTP的复发率低于激素联合血浆置换治疗。一项关于18例TTP患者的长期随访结果显示，16例（16/18）获得了缓解，仅有1例复发，临床效果与ADAMTS13活性升高及抗ADAMTS13抗体减少有关。

关于环磷酰胺在复发TTP患者中的报道并不多见。一项回顾性研究显示，7例患者在确诊15d内给予环磷酰胺冲击治疗。所有患者均在治疗后24d内血小板计数恢复正常，并在随后几周内ADAMTS13活性恢复正常，其中有4例患者发生了可控的感染。另一项报道则显示，环磷酰胺联合血浆置换的缓解率为89%，与单独应用血浆置换疗效相近。环磷酰胺的主要不良反应为骨髓抑制、感染、致癌性等。

4切脾疗法用于TTP

基于TTP为一种自身免疫性疾病的研究，使得切脾疗法在复发/难治患者中有了一定的意义。因为脾脏为机体清除记忆B细胞、浆细胞及抗ADAMTS13抗体的最大场所。一项回顾性研究显示，对确诊20d内的15例TTP患者给予切脾治疗，1例患者死亡，其余14例患者中位血小板计数恢复时间为13.5d，术后2例发生血栓事件，6例发生感染。复发/难治TTP患者切脾治疗后10年无病生存率为70%。但由于国人对有创治疗的排斥以及切脾治疗后带来相关并发症，使得该疗法未来应用局限。

5N-乙酰半胱氨酸（NAC）

NAC的作用机制为降解黏蛋白多聚体而多应用于呼吸系统疾病中，应用于TTP中则是因为vWF多聚体和黏蛋白多聚体有共同表位，由此可引起交叉反应。小鼠体内试验显示，NAC降解vWF多聚体，从而阻断vWF介导的血小板聚集及黏附，阻断微血管血栓的形成。因NAC不良反应较少、费用低廉且疗效肯定，有望成为血浆置换的替代疗法。

6硼替佐米

硼替佐米在多发性骨髓瘤中疗效肯定，近期硼替佐米被用于复发/难治TTP的治疗，用法类似于在多发性骨髓疗中的治疗，即1.3mg/m2在第1、4、8、11天，每21天为1个疗程，其机制为抑制合成抗ADAMTS13抗体的浆细胞的合成。一项研究中给予6例复发TTP患者行硼替佐米治疗，其中5例获得完全缓解，1例死于潜在病因的心脏骤停。中位随访17个月（3~33个月）未观察到相关不良反应，但关于其疗效仍需大样本临床研究证实。

7基因重组-ADAMTS13

基于获得性TTP的发病机制为ADAMTS13活性下降或缺失，使得R-ADAMTS13成为有前景的治疗措施。动物实验证实，R-ADAMTS13可以阻止已敲除ADMATS13基因的小鼠发生TTP。目前一项1期临床试验正在验证R-ADAMTS13对于儿童或青年遗传性TTP患者的安全性及有效性。然而对于获得性TTP患者，由于抗ADAMTS13抗体会和R-ADAMTS13结合而加速其清除，从而使得疗效减低，推测也许加大剂量会克服这一局限。但由于其价格昂贵及剂量依赖性等问题，使得推广使用面临较多困难。

8抗vWF抗体的应用

TTP患者微血管血栓形成的关键为vWFA1区与血小板膜GPIB结合，所以阻断vWFA1区可阻止微血管血栓形成。目前有针对vWFA1区的3种新药，即ARC、GBRALX。其中ALX-为作用于vWFA1区的单链抗体，在动物试验显示可阻止血小板减少和溶血性贫血的发生，且无严重出血风险。虽然这类新药未必能取代血浆置换治疗的临床价值，但仍可作为一种替代疗法应用于临床。

综上所述，面对复发/难治性TTP患者，排除其他继发因素外，利妥昔单抗的抢先治疗无疑是TTP治疗史上的第二大突破。其他的挽救治疗包括每日2次的血浆置换治疗、环磷酰胺冲击治疗、长春新碱、环孢素A等免疫抑制剂的应用以及切脾疗法。有前景的新药还包括：N-乙酰半胱氨酸、硼替佐米、重组ADAMTS13、血小板膜糖蛋白IB/IX抑制剂等，但仍需更多临床试验的证实。

来源：中华全科医师杂志年6月第16卷第6期

医脉通血液科

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