药物相关AIHA临床特征和实验室特点及其

卢兴国叶向军

对怀疑原因不明的获得性免疫溶血性贫血患者，都需要详细询问用药史。药物相关溶血患者既往都有用药史，也可以在长期用药过程中发生；部分患者在发生溶血前就有药物过敏反应，如皮疹及发热

一、临床特征

（一）药物吸附型免疫溶血性贫血

大剂量青霉素滴注持续一周后发生溶血，多为IgG的Fc片段介导的血管外溶血，停药后可以持续数日至数周，贫血多为轻度和中度，极少发生血管外溶血。网织红细胞增高，球形红细胞少见，血清间接胆红素可以增高。停用青霉素后，溶血很快减轻，数周之后，血象恢复、DAT转阴。如果诊断不明，持续大剂量用药溶血逐渐加重甚至危及生命。

（二）药物相关自身抗体型免疫溶血性贫血

α甲基多巴介导的溶血性贫血多见于高加索人，我国少见。主要表现为轻度至中度贫血，症状出现前常有数天至数月潜伏期，多数患者溶血发生在服用药物18个月之内。临床表现与温抗体型AIHA相似。多数轻度贫血，且有自限性，无血红蛋白尿，肝脾肿大罕见。停药后1~2周症状明显减轻，数周内（一般1个月）血象恢复正常。

其他药物（表9-1、表9-2）也可以发生自身抗体型免疫性溶血性贫血，如氟达拉滨或克拉屈滨治疗CLL可以发生严重甚至危及生命的AIHA。

表9-4四种相关药物IHA的临床特征

药物吸附型

自身抗体结合型

三元复合物形成型

非免疫蛋白吸附型

起病

亚急性溶血

慢性或隐匿性溶血

急性

不发生溶血

用药时间

一般发生在用

药后的7~10天

发生在用药后3

~6个月

用药1~2天后

DAT阳性率

8%~36%

5%

溶血性贫血发生率

1%

不发生溶血性贫血

贫血的常见程度

轻度织中度

轻度至中度

重度

红细胞破坏主要部位

血管外（单核巨噬细胞）

血管外（单核巨噬细胞）

血管内

血红蛋白尿

多无

无

常有

球形红细胞

偶见

少见

常见

盔形红细胞

常见

少见

少见

停药后溶血

2~3周恢复

恢复常需要1个月以上

数天后恢复

停药后DAT

数天后转阴

效价渐弱，数周至数月后转阴

数天后转阴

（三）三元复合物（免疫复合物）型免疫溶血性贫血

给予头孢菌素、奎尼丁等一类药物时，即使极低小剂量也有可能发生溶血性贫血。表现为急性起病、血红蛋白血症和血红蛋白尿，伴有寒颤、高热、呕吐和腰痛，肾衰也较为常见。部分患者无溶血症状。患者既往常有一次或多次服药史。外周血可见球形红细胞，网织红细胞增高，血小板和白细胞常减低。

（四）预后

DRIHA由于病情通常较轻，预后良好。少数因严重溶血并发急性肾衰而死亡的病例，主要见于嘌呤类似物治疗的CLL患者，也偶见于药物依赖性抗体——奎尼丁型患者。

二、实验室特点

（一）一般血液学

各型DRIHA的血象无特异性，一旦溶血发生而骨髓造血不能有效代偿时即出现不同程度的贫血，一般为正细胞正色素性。网织红细胞增高。血片可见少量嗜碱性点彩红细胞、嗜多色性红细胞、球形红细胞和盔形红细胞。在肾衰患者中可见更多的盔形红细胞。在青霉素和头孢菌素类引起的病例中，还可见嗜酸性粒细胞增多。白细胞正常或轻度增高，溶血严重时白细胞和血小板可减低。

（二）骨髓细胞学

多数患者骨髓增生明显活跃，有核红细胞增多。青霉素所致者易见嗜酸性粒细胞增多。还可见有核红细胞类巨变。

（三）血清学

DAT阳性。IAT在自身抗体型患者中阳性；在青霉素型患者中，用青霉素处理过的红细胞为阳性；三元复合物型患者常规试验为阴性，加入药物和正常血清可呈阳性反应。

（四）其他

血清胆红素增高，间接胆红素为主。血清游离血红蛋白增高，结合珠蛋白减低。

三、诊断与鉴别诊断

DRIHA的诊断需要患者的既往和现在的用药情况、症状与体征、实验室检查并与相关药物的作用机制相联系。

（一）诊断要点

对于疑诊的或初诊的特发性AHIA患者，都需要详细询问用药史。在用药过程中发生的贫血，实验室检查有溶血的证据，如一般血液学检查，贫血、网织红细胞增高、易见嗜多色性红细胞和嗜碱性点彩红细胞、不规则的固缩红细胞、球形红细胞和盔形红细胞等，首先应怀疑为DRIHA。用普通的Coombs试剂进行DAT，各型DRIHA均呈阳性。停用可疑的相关药物后，溶血症状很快缓解甚至消失，即可以明确诊断。进一步的实验室检查可以肯定溶血的性质和相关药物的类型与免疫机制的类型。

（二）相关药物类型和免疫类型的确定

1．DAT

使用抗IgG单向特异性血清学检查，青霉素型（半抗原或药物吸附机制）和甲基多巴型（自身抗体结合）DRIHA均为阳性，偶尔为抗C3阳性；相反，三元复合物型（奎尼丁型或福阿停型）DRIHA则以抗C3阳性为其特征（表9-3）。

2．血清抗体检测

（1）患者血清+正常红细胞用盐水或白蛋白凝集试验和IAT筛查若结果阳性有三种可能：①患者血清中存在嗜异性抗体；②患者血清中存在自身抗体；③嗜异性抗体与自身抗体同时存在。如果，患者DAT阳性，说明血清中有温自身抗体，需要考虑甲基多巴型DRIHA，并需要与特发性温抗体型AIHA之间作出鉴别诊断。

（2）患者血清+正常红细胞IAT若结果为阴性，而患者DAT又为阳性时，应使用经过酶处理的红细胞进行试验。不经酶处理的特发性和甲基多巴型AIHA中的阳性率低，而经过酶处理后几乎在每一例中都可以呈阳性反应，符合自身抗体型溶血的特征。反之，血清中不含抗体（IAT阴性），高度提示药物吸附型和三元复合物型DRIHA。

（3）患者血清+正常红细胞+药物IAT药物吸附型和三元复合物型，在试验中再加入药物甚至还加正常人血清时进行IAT，则都呈阳性反应。自身抗体型也为反应阳性。

（三）鉴别诊断

1．温抗体型AIHA

头孢霉素或青霉素相关IHA是患者体内被药物覆盖的红细胞与药物特异性IgG抗体结合，导致抗IgG型DAT阳性。在少数情况下，抗IgG和抗C3d抗血清均发生DAT阳性而类似温抗体AIHA。两者血清学区别，主要在于药物相关性患者血清或红细胞洗脱液中的抗体仅与药物被覆的红细胞发生反应，而温抗体型患者的IgG抗体能与为修饰的红细胞发生反应，且更趋向与已知的特定血型抗原（如Rh血型抗原）结合。这在两者的鉴别诊断有特异性意义。

α甲基多巴诱导产生的自身抗体，现在尚无特异性方法可以与特发性AIHA的温抗体加以区分。临床实践认为停用α甲基多巴后，在未给予免疫抑制治疗的情况下，贫血缓慢地恢复，抗红细胞抗体也逐渐消失，应考虑为α甲基多巴相关IHA。

2．冷抗体型AIHA

通过三元复合物机制的一些药物是通过抗补体血清而DAT阳性和溶血，这一情况与冷抗体型AIHA类似，且一些患者发生急性溶血也同样见于冷抗体型患者。但是，药物相关的病例中，冷凝集素和冷溶血素检查为正常，且试验中血清抗体与红细胞的作用依赖于药物或其代谢物的参与。在温育的混合物中只有四种物质（正常红细胞、患者血清抗药物抗体，患者血清中存在的或体外加入合适浓度的药物和患者血清或正常血清中的补体成分）的存在和相互作用，IAT呈现阳性反应。

3．G6PD缺乏症和不稳定血红蛋白病

G6PD和任何一种不稳定血红蛋白，均可以因服用氧化性药物而发生急性溶血性贫血，容易与DRIHA相混淆。不过，它们致溶血的机制和实验室检查的结果不同。

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